序章

厳しい暑さに見舞われた2010年の夏が過ぎた10月15日，岩手県盛岡市でのことである．矢野は食品を口腔保健に利用する基礎研究の過程でin vitro実験に限界を感じていたため，岩手医科大学予防歯科教室に所属する旧知の岸を訪ねていた．雑談のなかでがん患者さんの話が出た．当時は，がんチーム医療の黎明期で，岩手医科大学は先進的とも言える医歯連携を実施しており，歯科衛生士によるがん手術前後の口腔ケアを実施していた．

「とにかくカンジダが厄介で，術前に一通りの口腔ケアをしても術後の発生が頻繁に起きる．最近は抗真菌剤であらかじめ叩いておくけれど，薬剤との相性もあって使いづらい．入院中はケアできるけど，退院後のケアはできないし，何かいい方法はないだろうか？」．矢野は新しいテーマとして，食品の抗真菌作用に着目し始めていた矢先で，付け焼き刃の知識から「ナマコを食べてもらえば良いんじゃないでしょうか？」と何気なく返したのだが…．思い返せば，この会話がすべての始まりだった．

食べやすいナマコ加工食品を作る

ナマコは棘皮動物門ナマコ網に属し，世界中の海におおよそ1,400種の報告があり，うち58種程度が漁獲対象で食用などに利用されている^{(1, 2)}1) 高橋明義，奥村誠一：“ナマコ学”，成山堂書店，2012, pp. 1–17.2) S. W. Purcell, Y. Samyn & C. Conand: FAO Species Catalogue for Fishery Purposes, 6. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Rome (2012).．最も近い生物は棘で身を守るウニ（網）であるが，硬い棘をもたず一見無防備にも見えるナマコは化学防御を進化させ，魚が嫌がるサポニンを有する⁽³⁾3) M. A. M. Mondol, H. J. Shin, M. A. Rahman & M. T. Islam: Mar. Drugs, 15, 317 (2017).．日本で一般的に流通するのはマナマコApostichopus japonicusで，トリテルペンに糖鎖が付加したサポニン，ホロトキシンをもつ．これが絶妙な活性を有する．長年日本人がマナマコを生食してきた食経験が示すように，ヒトに対しては高い安全性をもつ一方，真菌に対する強い殺菌力を有することから白癬菌を殺菌する水虫薬“ホロスリン”の主成分としても活用されている⁽⁴⁾4) ホロスリン製薬株式会社　https:/www.holosrin.com．ホロトキシンは日本人の島田恵年（しまだ　しげとし）氏が1969年Science誌に報告し，後に阪大薬学部の北川　勲博士らが糖鎖構造の異なる主要4種（A, A1, B, B1）の構造を報告している^{(5, 6)}5) S. Shimada: Science, 163, 1462 (1969).6) I. Kitagawa, H. Yamanaka, M. Kobayashi, T. Nishino, I. Yosioka & T. Sugawara: Chem. Pharm. Bull., 26, 3722 (1978).．

さて，ナマコが本当に真菌に効くのか？　翌11月末には沿岸の水産加工業者を訪ね，その場にあった岩手，北海道，青森産の干しナマコを約20 gずついただいてもち帰った．干しナマコは主成分のコラーゲン繊維が硬化しており，実験を行うためにはハンマーで砕く必要があった．粉末から50％エタノール抽出物を調整し，手元にあった出芽酵母と麹菌を用いて試験したところ，見事，両プレートに明確な阻止円を確認することができた．われわれはマナマコを口腔保健に利用すべく，臨床試験の実施を目指して動き始めた．

翌年2011年3月11日，東日本大震災が発生し三陸沿岸部を津波が襲った．復興に貢献するためにも，カンジダを抑制するナマコ食品を実用化しなくてはならないと考え，手元の研究費から急遽安全キャビネットを購入し，カンジダを扱えるよう実験環境を整えた．当時われわれは，ほとんどナマコを食したこと，ましてやさばいたこともなく，ナマコの食べ方から手探りで研究を行うことになった．背骨も中枢神経も目も鼻も筋肉ももたないナマコだが，イオン強度の変化に応じて組織を固化させ，独特のコリコリした食感を生み出している．脂肪がほとんど無くあっさりした喉越しと味，磯の香が酒の肴として好まれる要因であろう．ナマコの内臓を取り除き，身をさばきながら考えたのはグミである．口腔内のカンジダを抑制するには，高齢者でも気軽に食べられ口のなかに長時間とどまるように加工しなくてはならない．ナマコの主成分は水とタンパク質（コラーゲン＝ゼラチン）である．タンパク質分解酵素でナマコを溶かした後，ゼラチンで再びグミとして固めれば，成分は同質のまま高齢者でも気軽に食べられるはずである．グミの硬さや味は，ゼラチンの量，甘味料，香料などで整えればよいので，被災した沿岸の企業含め，多くの食品加工業者が製造可能であろうと考えた．

震災後，一時的に水揚げが止まっていた北海道や青森県では，翌シーズンに中国向け輸出が再開され，一般市場からのナマコ入手が困難になったが，岩手県水産技術センターの協力を得て北海道や青森県の種苗施設などから特別にナマコを分けていただき，何とか開発を進めることができた．ナマコの加工については岩手県工業技術センターの食品技術部にご指導いただいた．グミを目指したものの，ナマコ独特の風味をお菓子風にするのは難しい．試行錯誤の末，水分が多めで口腔内にいきわたりやすく，高齢者でも嚥下しやすいフルーツ風ゼリーの試作品が完成した．鍵となる有効成分のサポニンは凍結やボイルなどの温度変化，酢酸やクエン酸などの弱酸にも耐えることがわかり，加工工程そのものに大きな問題はなかったが，思いのほか腐敗しやすかった．ホロトキシンは真菌を殺菌するが，細菌の増殖にはほとんど影響しないのである．実はこの性質こそ，われわれがナマコを新しい口腔保健用食品として期待している理由である．

カンジダは口腔の常在菌だが，健常成人では検出限界以下の量しか生息していないことが多い．ところが高齢になると唾液量が減少し常在菌が増えにくい環境が生まれる．ライバルの減ったカンジダは，がん治療時や要介護状態など全身状態が悪化したときに一晩で急増する．ホロトキシンでカンジダを抑え込みナマコのコラーゲンで口腔粘膜を保湿し常在細菌を守れば，高齢者の口の健康を取り戻せるのではないだろうか．

世界初のナマコ臨床試験

ナマコ食品開発と同時にそのような食品にどの程度の需要があるのか，われわれはヒトを対象とした臨床的，疫学的研究も平行して進めていった．

がん患者の治療中には重篤な口腔粘膜炎が高頻度に発生する．これは抗がん剤の副作用や放射線照射によるものだが，治療中の口腔乾燥や免疫力の低下によりカンジダが増殖することも粘膜炎重篤化の要因と考えられている．カンジダが関与する口腔粘膜炎では偽膜と呼ばれる白色の薄膜が粘膜上に形成されるのが特徴である（図1図1■がん化学療法中に発症した口腔粘膜炎）．岩手医科大学附属病院で食道がんに対する化学療法を受けた者106名についてカンジダと口腔粘膜炎の関連を調査したところ，化学療法開始前に口腔からカンジダが検出された者は検出されなかった者に比べて有意に高い口腔粘膜炎の発症率を呈した（図2図2■カンジダ保有と口腔粘膜炎発症の関連）．また，化学療法開始前にカンジダを保有していた者では化学療法開始後に菌量が有意に増加していた．

図1■がん化学療法中に発症した口腔粘膜炎

口蓋粘膜に偽膜が形成され，カンジダの関与が大きいことがうかがわれる．

図2■カンジダ保有と口腔粘膜炎発症の関連

カンジダ保菌者ではがん治療中の口腔粘膜炎発症率が有意に高い（p＜0.001, Fisherの直接確率検定）．

一般の高齢者は，カンジダをどの程度保有しているのか，われわれは震災から3年後の被災地，岩手県大槌町で60歳以上の者266名（平均年齢72.3歳）について口腔へのカンジダの定着状況について調査を行った．口腔に定着するカンジダにはいくつかの種があるが，最も高頻度に見られ口腔粘膜炎との関係が強いとされるCandida albicansは53.4％の者から，そのほかのカンジダ（Non-albicans）を含めたカンジダ属は60.9％の者から検出された．定着要因について分析したところ，C. albicansではむし歯があることや口腔清掃不良といった口腔環境の劣化に加え，自宅から避難していることが有意な要因であった⁽⁷⁾7) T. Sato, M. Kishi, M. Suda, H. Shimoda, H. Miura, A. Ogawa & S. Kobayashi: BMC Oral Health, 17, 51 (2017).．被災地域以外の高齢者について，盛岡市の老人クラブの協力を得て調査を行った際には，活発に活動する老人クラブに所属する高齢者からのカンジダ属検出率は2割程度であった．当時被災者の多くは仮設住宅で避難生活を送っており，そのようなストレスがカンジダの定着と相関することは興味深い発見であった．

われわれはさらに要介護施設入所者の調査を行った．要介護者の8割の口腔から多数のカンジダが検出された．その後倫理委員会の承認を取り，同施設で要介護高齢者を対象としたナマコゼリーの摂取試験を行った（図3図3■要介護高齢者を対象とした臨床試験の様子）．実際に被験者に提供したのは，われわれのレシピを元に中華料理店のシェフが仕上げた美味しいフルーツゼリーである．介護施設では食べやすく美味しいと評判で，1週間で終わってしまうのを惜しむ被験者が多かった．臨床試験登録システム（UMIN-CTR）に登録し，CONSRT2010声明⁽⁸⁾8) 臨床試験のための国際ガイドライン，http://www.consort-statement.org/に則り実施されたナマコの二重盲目無作為化対照摂取試験を実施したのは，現在でもわれわれだけと考えている⁽⁹⁾9) A. Yano, A. Abe, F. Aizawa, H. Yamada, K. Minami, M. Matsui & M. Kishi: Mar. Drugs, 11, 4993 (2013).．ナマコゼリーとプラセボゼリーの群間比較結果は，若干p値が足りず有意差が出なかったが，ナマコ摂取群における前後比較では有意にカンジダが減少した．要介護度が3～4の被験者は全身状態が変化しやすいこともあり，分析対象者数30名が最終的に19名に減少したことが，群間有意差を得られなかった原因と考えている．興味深いことに，ナマコゼリー群では，ゼリー摂取終了1週間後もカンジダの抑制が続いていた．健常者を対象としたプレ試験でも，カンジダ陽性者が陰性に変わる事例が見られ，その優れた口腔保健機能に手応えを感じている．

図3■要介護高齢者を対象とした臨床試験の様子

実用化へ閉ざされた道

容易な加工方法を確立し，臨床試験で一定の効果を示し，CONSRT声明に則った形で学術論文も発表できた⁽⁹⁾9) A. Yano, A. Abe, F. Aizawa, H. Yamada, K. Minami, M. Matsui & M. Kishi: Mar. Drugs, 11, 4993 (2013).．実用化に向け研究者としてできることは一とおり済ませたことから，後は企業などによる事業化だけと考えていたのだが，その後予想以上の困難が待っていた．

震災から復興途中の県内事業者にとって，ナマコゼリーという新規事業はいかにも怪しげなものに感じられたようでなかなか協力に手を挙げる企業は見つからなかった．まれに挑戦する企業が出てきても，料理レシピを渡したものの，思ったような仕上がりにならない．そもそも介護や病院における口腔ケアのニーズが当時はまだ社会的に顕在化していなかったことから，ナマコゼリーの意義を理解してもらうことに無理があったのだろう．一方，技術的にはナマコがもつ抗真菌活性のバラツキを抑えるため，原料ロットをある程度大きくすることが必要である．震災後一時的に安値だった国産ナマコの価格は，翌シーズンから北海道を中心に高騰し，ロットの拡大はおろかナマコを原料とすること自体が困難であった．価格高騰は現在も続いており，2019年の北海道産ナマコは6～7,000円／kg，乾燥ナマコは50万円／kgに達しているという．われわれは，西日本の安価なマナマコや別種のナマコ（キンコ）などを検討した．食用マナマコが最も多く流通する12月に，全国各地からナマコを購入し，サポニン含量の調査を行った（図4図4■ナマコの産地別サポニン含有濃度分布）．岩手県三陸地域や北海道のマナマコのサポニン含量が高かったが，岩手県ではナマコの水揚げは統計に載らないほど極端に少なく，活性が高い北海道のナマコは高騰している．安価な西日本のマナマコはサポニンが少なく，口腔保健用ゼリー原料としては適さない．加工業者泣かせの状況であり，実用化は難しいと判断せざるをえなかった．

図4■ナマコの産地別サポニン含有濃度分布

2016年12月，各地のナマコ（生または冷凍品）を6個体以上購入しHPLC法で分析（Tukey’s HSD法　*: p＜0.05, **: p＜0.01）．

学術的には岩手県種市南漁協と協力して，サポニン含量の通年変化を調査した（図5図5■養殖ナマコのサポニン含有濃度の周年変化）．サポニン含量は一年の間に大きく変動し，その周期はおそらく一年間のナマコの生活環（産卵，夏眠，再活動，成長，性成熟）に依存すると推測される．西日本のナマコであっても，サポニン含量が増える時期もあるかもしれないが，現状では調査のめどは立っておらず今後の課題である．

図5■養殖ナマコのサポニン含有濃度の周年変化

2016年～2017年，岩手県種市南漁協から定点採取したマナマコ各6個体をHPLC法で分析（Tukey HDS法　*: p＜0.05, **: p＜0.01）．

再始動

転機は2016年10月に突如訪れた．原料供給に課題はあるものの病院や介護施設関係者からの口腔保健用（ナマコ）ゼリー要望の声が出始めており，10月7日に三陸の水産加工業者「小野食品株式会社」を訪ねた．小野食品は“三陸おのや”ブランドで全国展開中であり，高齢者も食べやすいレトルト食や病院向け介護食も製造している⁽¹⁰⁾10) 三陸おのや　https://www.shop-onoya.com/．高齢者，要介護者などのためになるのであればと快く協力を約束してくれた．翌週10月12日，同じく被災地である岩手県大船渡市で，ナマコの養殖業者ISF合同会社とそのパートナーである株式会社三笑と出会う．ISF社は札幌の零細企業だが8年前にナマコ養殖による漁村再生を手がけて文字どおり泥沼にハマったという．借金を背負いながら養殖に必要な要素を経験的に見いだし，世界で初めて薬品を使わないナマコの完全養殖に成功したばかりだという．すぐには信じられない話ではあるが，乗らない選択肢はなかった．乱獲で資源枯渇も懸念されるナマコを三陸や北海道で安定的に生産できれば中国向け輸出はもちろん，国内の介護施設やがんサバイバー向けの口腔ケアを実現するナマコゼリーを供給できる．勢いに乗って2017年開始の研究開発事業（経産省，農水省，文科省，JSTなど）に，養殖から介護食開発まで展開するナマコ研究開発事業を次々と申請したが，同事業を評価する側は非常に戸惑ったようである．水産に詳しい審査員は，養殖が実現したこと自体に不信感をもつと同時にカンジダに苦心する医療・介護の現場を知らない．一方，医療・介護関係者はナマコを食べたことがない人がほとんどで，それを介護食として想像すること自体無理というものである．われわれの意気込みとは裏腹に，申請書の評価はどこか的外れなものであった．

海参が意味するもの

ナマコは中国において高齢者の健康に欠かせない最高級の食材であり漢方薬である．俗に海の朝鮮人参，海参と記載されることも多い．日本では古事記に海鼠として登場し，7世紀からその薬効も知られていたという⁽¹¹⁾11) 高橋明義，奥村誠一：“ナマコ学”，成山堂書店，2012, p179–201.．中国で本格的にナマコ文化が開花したのは17世紀とされ，当時の江戸幕府はナマコを主要輸出品として管理していた⁽¹²⁾12) 廣田将仁，町口裕二：“ナマコ漁業とその管理—資源・生産・市場—”，pp.2–26．他方，西洋では21世紀に入ってから米国から比較的多数の学術論文が発表されている．キンコナマコ（Cucumaria frondosa）は北米北大西洋の主要な食用ナマコであり，そのサポニンFrondoside Aは，抗がん作用が報告され一躍有名になった．ナマコのサポニンには細胞障害性が強いものも多く，その毒性から非食用となっている種が多い．ナマコががんに効くという話の多くはin vitroでの細胞障害性を極解しているものと推測されるが，Frondoside Aは餌としての摂取で抗がん作用を示すようである⁽¹³⁾13) T. E. Adrian & P. Collin: Mar. Drugs, 16, 64 (2018).．

高齢者は唾液分泌が減ることで，通性嫌気性の常在細菌（広義の乳酸菌でもある口腔レンサ球菌が主）が減少する一方，カンジダが増えやすい環境になる．マナマコゼリーは保湿効果に優れたコラーゲンや，保水性の高い細胞外組織（糖脂質・プロテオグリカン：コンドロイチン硫酸など）を含むことから，口腔粘膜をしっかり保護しつつ，カンジダを抑制すると期待される．今後，臨床試験を通じた証明が必要だが，口腔の微生物叢を若く保つアンチエイジング効果を有すると考えている．

近年，全身の衰えは口の衰えから，フレイルの始まりはオーラルフレイルからという話をやっと耳にするようになったが，われわれがその重要性を指摘し始めた当初は（ナマコという怪しい単語の効果もあり）全く理解されなかった．ナマコゼリーはオーラルフレイルの予防改善を狙った食品だが，その栄養組成を考慮するとサルコペニアなど全身のフレイルを直接抑制する食品にもなり得る．食品成分表では，ナマコの92.2％は水分だが，残り8％中4.6％がタンパク質，脂質は0.3％，炭水化物は0.5％，灰分が2.4％となっている（水を除けば58％がコラーゲンを主としたタンパク質で，脂質は3.8％，炭水化物は6.4％，31％が灰分）．高齢者やアスリート向けの低脂肪・低炭水化物・高タンパク質食品なのだ．岩手大学の栄養化学教室において，乾燥ナマコ粉末を尾部懸垂による筋萎縮ラットに投与・摂取実験を実施していただいたところ，筋萎縮抑制は見られなかったが，萎縮した筋肉の回復速度を速めたという（私信）．

昨年われわれは，ナマコから簡単にエキスを回収する手法と，そのエキスを用いてサポニン量を調整する方法を確立し，岩手県，岩手医科大学，ISF合同会社，株式会社三笑，小野食品株式会社と共同出願している⁽¹⁴⁾14) 矢野　明，岸　光男，澤井隆郎，佐々木隆男，小野昭男：“ナマコサポニン含有エキス抽出および定量化方法”，PCT/JP2018/030588.．これらの蓄積を元に，品質が保証されたナマコゼリーの製品化と，その有効性を検討する臨床試験の準備を進めているところである．将来は，三陸で高品質のナマコを養殖し，それを原料としたナマコゼリーを，まずは日本の高齢者へ，ゆくゆくはアジアをはじめとする世界の高齢者に提供したい．