腹腔内組織に染みわたる大腸発酵由来のH₂

腸内細菌により発酵されやすい食物繊維を摂取すると大腸H₂が発生するが，このH₂は主に以下の3つの運命をたどる．1）門脈に吸収後，肝臓を経由し肺から呼気排出，2）腸ガスとして排出，および3）メタン生成菌，硫酸還元菌，還元的酢酸生成菌などの細菌によるH₂利用である．大腸管腔内のH₂分圧が上昇すると，熱力学的にNADHの再酸化を抑制し発酵が抑えられるため，上記の3つの運命をたどり大腸管腔内からH₂が除去されることが発酵維持に重要である．しかし，筆者らは大腸管腔内から腹腔内にH₂が拡散するという大腸H₂の4つ目の運命について明らかにした⁽³⁾3) N. Nishimura, H. Tanabe, M. Adachi, T. Yamamoto & M. Fukushima: J. Nutr., 143, 1943 (2013).．

重合度が低く，腸内細菌により発酵されやすい食物繊維であるフラクトオリゴ糖を与えたラットの呼気および腸ガスのH₂排出量と門脈血のH₂濃度は上昇する⁽³⁾3) N. Nishimura, H. Tanabe, M. Adachi, T. Yamamoto & M. Fukushima: J. Nutr., 143, 1943 (2013).．このラットの動脈血H₂濃度は極めて低く，門脈血中H₂の大半が肺から呼気排出されることが確認された．これらのことから，上記の1）と2）によるH₂の運命が確認された．このラットの腹腔内組織中H₂濃度は上昇したが，腹腔外組織でH₂濃度の上昇はわずかであった．また，フラクトオリゴ糖摂取ラットの腹腔内から多量のH₂も検出された．これは大腸内で発生したH₂が腹腔内に拡散していることを示すものであり，大腸で発生したH₂の第四の運命が示された．このことは分子サイズの小さいH₂は大腸組織を容易に通過し，腹腔内に拡散することを示している．腹腔内組織のうち，肝臓には大腸内で生成され門脈に吸収されたH₂が多量に供給される．一方，肝臓以外の腹腔内組織には大腸内から腹腔内に拡散したH₂が移行するが，とりわけ脂肪組織のH₂濃度は高い⁽³⁾3) N. Nishimura, H. Tanabe, M. Adachi, T. Yamamoto & M. Fukushima: J. Nutr., 143, 1943 (2013).．これは非極性分子であるH₂は水より脂質に対して3～5倍高い溶解性を示し⁽⁴⁾4) P. S. Schaffer & H. S. Haller: Oil Soap, 20, 161 (1943).，脂質含量の高い脂肪組織にH₂が移行しやすいためと考えられる．したがって，大腸発酵由来のH₂は，門脈を経由した肺までの経路（肝臓など）のほか，腹腔内組織の酸化ストレスに対しても還元的に作用することが期待される．

大腸H₂による酸化ストレス軽減（肝臓，脂肪組織）

筆者らは，食物繊維を与えたラットの大腸で発生したH₂が肝臓と脂肪組織に多量に供給されることに注目し，それらの組織で生じる酸化ストレスや炎症に対するH₂の作用を調べた．ペクチンや難消化性デンプンのような腸内細菌による発酵を受けやすい食物繊維を肝虚血-再灌流モデルラットに与えると，急激な肝酸化ストレスの上昇とそれに伴う肝炎症の誘導を抑えられることが判明した⁽⁵⁾5) N. Nishimura, H. Tanabe, Y. Sasaki, Y. Makita, M. Ohata, S. Yokoyama, M. Asano, T. Yamamoto & S. Kiriyama: Br. J. Nutr., 107, 485 (2012).．また，高脂肪食ラットへのフラクトオリゴ糖投与は脂肪組織中のH₂濃度を高め，炎症性サイトカインIL-6のmRNA量を低下させることを見いだした⁽³⁾3) N. Nishimura, H. Tanabe, M. Adachi, T. Yamamoto & M. Fukushima: J. Nutr., 143, 1943 (2013).．これらの結果から，大腸内の細菌により生成されたH₂が肝臓や脂肪組織の酸化ストレスを軽減し，炎症を抑制する可能性が示された．

生体におけるH₂の還元性はヒドロキシラジカルへの電子供与によると報告されている⁽¹⁾1) I. Ohsawa, M. Ishikawa, K. Takahashi, M. Watanabe, K. Nishimaki, K. Yamagata, K. Katsura, Y. Katayama, S. Asoh & S. Ohta: Nat. Med., 13, 688 (2007).．しかし，H₂とヒドロキシラジカルの標準酸化還元電位差は2.76 Vであるため，H₂からヒドロキシラジカルへの電子供与による標準自由エネルギー変化は−267 kJ/molに相当する（図1図1■H₂の酸化還元電位とH₂によるα-トコフェロールラジカルヘの電子供与）．ATPの加水分解による標準自由エネルギー変化が−30.5 kJ/molであることを考えれば，とてつもなく大きな自由エネルギー変化である．生体内でこのような大きな自由エネルギー変化を一段階の反応で生じることはなく，酸化還元電位差のより小さな化合物（電子親和性が極端に高くない化合物）に電子供与すると考えられる．アスコルビン酸はα-トコフェロールラジカルに電子供与し，α-トコフェロールに再生することにより酸化ストレス軽減に寄与することから，筆者らはアスコルビン酸合成欠損ラットを用い，H₂の酸化ストレス軽減作用を調べた．その結果，大腸発酵由来のH₂が脂肪組織でα-トコフェロールラジカルに電子供与し，酸化ストレスを軽減することを突き止めた⁽⁶⁾6) Y. Ishida, S. Hino, T. Morita, S. Ikeda & N. Nishimura: Br. J. Nutr., 123, 537 (2020).．

図1■H₂の酸化還元電位とH₂によるα-トコフェロールラジカルヘの電子供与

（A）ヒドロキシラジカルと主要還元性物質の標準酸化還元電位，（B）α-トコフェロールラジカルのα-トコフェロールヘの再生．H₂からヒドロキシラジカル（・OH）に電子供与されると267 kJ/molの自由エネルギー放出を伴うが，このエネルギー量を処理する仕組みはないと考えられる．H₂の電子はα-トコフェロールラジカルの還元に利用され，α-トコフェロールを再生すると考えられる．α-Toc, α-トコフェロール；AsA, アスコルビン酸GSH, 還元型グルタチオン；GSSG, 酸化型グルタチオン；LOOH, 脂質ヒドロペルオキシド．

食物繊維摂取による大腸H₂生成の持続性

H₂ガスの吸入やH₂水による供給と異なり，食物繊維摂取によるH₂供給なら日常的かつ持続的なH₂の生体への供給も可能である⁽⁷⁾7) N. Nishimura, H. Tanabe & T. Yamamoto: Biosci. Biotechnol. Biochem., 81, 173 (2017).．つまり，食物繊維の摂取はH₂供給を通じて，酸化ストレスの軽減に貢献する可能性が高い．これまでに消化管管腔内における消化吸収の修飾により引き起こされる食物繊維の生理作用が注目されてきたが，近年大腸内の細菌による発酵により生み出された代謝産物と宿主の相互作用に興味が移ってきている．H₂もその一つであり，食物繊維が大腸内におけるH₂生成を修飾し，生体内酸化ストレスの軽減に貢献する可能性があると考えられる．これは食物繊維の新しい機能といえるものでもあり，便通改善や血糖値上昇抑制とは異なる生理的意義が食物繊維にあると期待される．