研究シーズ「人工DNA/RNAタンパク質設計技術」

筆者は，もともと植物のオルガネラ，葉緑体とミトコンドリア，の遺伝子発現について研究をしていた．2000年頃，様々な生物のゲノム配列が決定されていく中で，維管束植物のみで大きなファミリーを持つpentatricopeptide repeat（PPR）タンパク質遺伝子が発見された（図1図1■PPR蛋白質について）．PPRタンパク質遺伝子は，一つの植物に500個ほどコードされているが，他の真核生物では10個以下，葉緑体やミトコンドリアの祖先を含む原核生物や古細菌では0個である⁽¹⁾1) A. Barkan & I. Small: Annu. Rev. Plant Biol., 65, 415 (2014). https://doi.10.1146/annurev-arplant-050213-040159．その後の研究で，PPRタンパク質遺伝子は核ゲノムにコードされるが，そのタンパク質は葉緑体やミトコンドリアに局在し，オルガネラ遺伝子の発現に働くことがわかってきた．PPRタンパク質は35アミノ酸からなるPPRモチーフの十数個の連続，といった単純な構造を持ち，それぞれが異なる配列のRNA（まれにDNA）と配列特異的に結合する．筆者らはこのPPRタンパク質の配列特異的なRNA/DNA認識機構に着目し，（1）モチーフと塩基が1対1の対応関係であること，（2）PPRモチーフ内の3カ所（2, 5, 35番）のアミノ酸の組み合わせが塩基種の認識を担うこと，を見出した^{(2, 3)}2) A. Barkan, M. Rojas, S. Fujii, A. Yap, Y. S. Chong, C. S. Bond & I. Small: PLoS Genet., 8, e1002910 (2012). https://doi.10.1371/journal.pgen.10029103) Y. Yagi, S. Hayashi, K. Kobayashi, T. Hirayama & T. Nakamura: PLoS One, 8, e57286 (2013). https://doi.10.1371/journal.pone.0057286．この知見は，植物で豊富に存在するRNA結合型PPRタンパク質でまず見出され，その後，DNA結合型PPRタンパク質にも同様のルールが適用できることがわかった．この知見を基に，PPRモチーフを並び替えることで，目的とするRNA/DNA配列に結合するタンパク質を作製できるため，「RNAに結合する人工タンパク質の設計と利用」（WO2013058404），「DNAに結合する人工タンパク質の設計と利用」（WO2014175284），としてそれぞれ特許を出願し，現在ではいくつかの国で特許が成立している．

図1■PPR蛋白質について

エディットフォース株式会社の設立

PPRタンパク質を利用した人工RNA/DNA結合タンパク質の技術シーズが確立できた2012年頃，ちょうどTALEN, CRISPR/Cas9の技術が相次いで誕生し，ゲノム編集の利用と将来展開が見え始めてきた．我が国においても，貿易赤字がさらに拡大するという経済安全保障上の懸念から，国産ゲノム編集技術の開発をトップダウン型のプロジェクトとして進めるべく，各省庁が企画を進めていた．大学の研究者がベンチャーをやると碌なことがない，と聞いていたこともあり，筆者らも当初は政府系予算を用いて技術開発・実用化を進めようと考えていたが，新たなプロジェクトを組成するのに2, 3年かかること，海外での開発資金（CRISPR系のベンチャー1社の開発資金は約100億円/年）に比べてプロジェクト予算の額が著しく低いこと，プロジェクト組成の段階で色々な思惑が混ざり合って最終的には複雑怪奇な実施体制になってしまう可能性もあること，などから，なかなか思うような研究開発体制を作ることができなかった．並行して，技術シーズの展覧会やマッチングイベント（BioJapan，大学見本市，など）に参加していた折，とある化学系商社からベンチャーであれば半年で数億円程度は集めることができること，ビジネス系の業務は商社から人材を提供いただけること，などを知ることができたため，エディットフォース株式会社を設立するに至った．余談だが，設立を持ちかけてくれた初代社長は様々な理由から半年で交代となり，筆者が2代目社長をすることになってしまったが，その間，企業での研究開発，資金調達，ビジネス戦略，マネタイズ（収益化）など，ベンチャー運営の様々なことを学べたのは大きな財産と思っている．そのいくつか主要な項目を紹介する．

ビジネス戦略

ベンチャーを始めるにあたっては，研究シーズの良し悪しはもちろん，適切な時期（外部環境）であることが肝要であり，早すぎても遅すぎてもいけない．会社設立当時の2015年は，上述の通り，ゲノム編集の産業化が大きく盛り上がっていた．また，バイオテクノロジーが関係する経済活動が「バイオエコノミー」と再定義され，2030年にはOECD諸国のGDP 2.7％（約200兆円）に成長すると予測されていた⁽⁴⁾4) M. E. Gallo: The Bioeconomy: A Primer, https://crsreports.congress.gov/product/pdf/R/R46881, 2022.．特にバイオ戦略においても⁽⁵⁾5) 統合イノベーション戦略推進会議：バイオ戦略2020, https://www8.cao.go.jp/cstp/bio/bio2020_honbun.pdf, 2020.，医療関係，カーボンニュートラル，SDGs，関連が重点領域とされ，ゲノム編集領域でのビジネス環境は追い風が吹いている状況であった．

次に重要なのが競合技術との比較による自身の技術の立ち位置（ポジショニング）の確認である．CRISPR/Cas9に代表されるDNAを標的とする一般的なゲノム編集は，Editas Medicine, CRISPR Therapeutics, cellectis，など海外ベンチャーがそれぞれ年100億円単位で開発を進めており，筆者らが競争に勝てる見込みはなかった（図2図2■技術のポジションニング）．一方，RNAを標的とするトランスクリプトーム編集は競合が少ないこと，またゲノム編集の規制の問題やオフターゲット問題が顕在化してきたこと，などから，ゲノム編集を補完する技術としてRNA操作技術が注目を集め始めていた．そこで，エディットフォース社としては，トランスクリプトーム編集に注力することとした．

図2■技術のポジションニング

ゲノム／トランスクリプトーム編集はDNA/RNAを標的とすることから，生物を対象とする様々な産業に適用可能である．事業化にあたっては，B-to-B（business to business；会社との取引），B-to-C（business to consumer；消費者との取引）の事業形態が考えられるが，どちらの場合でも大前提としてエンドユーザーである消費者が製品（プロダクト）の価値に対して納得して対価を払える環境が重要である．農林水畜産業（アグリ領域）を代表する食品においては，残念ながら現在の消費者は，「自然のもの」，「安全・安心」，など，技術よりもブランドイメージに価値を感じていることに加えて，開発目標の多くは耐病性や耐環境性など生産者利益に結びつくものが多かった．また，遺伝子組み換え食品への忌避感からも，この領域に科学技術を適用してもビジネスとして成立させるのは困難だと考えた．一方，ケミカル領域（バイオ燃料や医薬品原料，繊維など）においては，例えばスポーツウェアの例に現されるように，機能性（例，着心地）とブランドイメージ（例，有名メーカー社製）の両方が価値観として捉えられていると感じた．しかし，製造コストの問題などから，いまだ既存の開発・製造スタイルを変えるほどの緊急性が乏しいのが現状であった．一方，メディカル領域においては，風邪薬を例に取ればわかるように，各個人にあった商品が選ばれており，どの製薬会社が販売しているかはあまり気にされておらず，技術の価値が優先される傾向があると感じた．以上，事業領域選定のため数十の事業会社への調査を行った結果，エディットフォース社としてもメディカル領域を主たる事業領域と設定した．近年においては，メディカル（健康回復）関連領域として，ヘルスケア（健康維持），ウェルネス（健康増進）などの新しい領域も活性化しており，技術の価値を訴求することができれば，新たな事業領域になりうる可能性が十分にある．例えば，広島大学とキューピーが開発を進めている低アレルゲン鶏卵は，特定の消費者にとってメリットのある商品になると予想している．また，これまでゲノム編集が適用しにくかったアグリ・ケミカル領域においても，SDGsの達成，カーボンニュートラル社会の構築，に大きな注目が集まりはじめている．今後の消費者意識の変化次第で事業領域を変更，拡大できる可能性も十分に残されていると考えている．

海外のゲノム編集ベンチャーもメディカル領域に大きく注力しており，その理由のひとつに，当該領域では製品が上市するかなり前の段階で商業ライセンスを売り買いする「ライセンスビジネス」の業慣習が成立していることにある．例えば，Sangamo Bioscience社からファイザー社にライセンスされた血友病の治療薬は，臨床試験のPhase1/2の段階で一時金70億円，その後の開発の進行に合わせたマイルストーン料をあわせて，総額545億円でライセンスされている（図3図3■創薬におけるライセンスビジネスの構造）．これはゲノム編集技術であるから高額であったわけでなく，いまだ治療法が見つかっていない疾患（業界用語でUnmet Medical Needs）に対する最初の医薬品候補（業界用語でfirst-in-class）であれば，低分子化合物でも同等規模の契約になるのが通例である．創薬においては，各開発段階から上市に至る確率が過去のデータから定量化されており，最終的に上市に至ったときの売上規模・利益から，対象とする創薬候補品の現在価値が算出できる．Sangamo社のライセンスの場合，臨床試験Phase1/2のデータパッケージ（＋α）が揃っていたため，最終的な利益予想の約11.6％がupfront（契約一時金）として支払われ，その後，各ステージゲートを通過するたびに，上市に至る確率が高まったと評価され，マイスストーン料が支払われる．実際に上市した後は売上額に乗じたロイヤルティが支払われる．創薬では，このライセンスビジネスの業慣習を適用できることから，ベンチャーは技術シーズを早い段階でマネタイズ（収益化）することが可能である．

図3■創薬におけるライセンスビジネスの構造

一方，創薬以外のアグリ・ケミカル領域では，ライセンスビジネスは一般的でない，もしくは高額でないことが多く，最終的な上市後に収益化される場合が多い（図4図4■バイオ産業のプロダクトチェーン・マネタイズの時期）．そのため，アグリ・ケミカル領域でビジネスを展開する場合は，収益化の時期，方法論をよく考える必要がある．とくに，製造については大規模な設備投資や維持経費が必要になる場合が多く，ベンチャーにおいて重要な経営判断になる．医薬品原料等の機能性物質を微生物で生産する事業戦略を掲げた代表的な存在である米Amyris社も製造プラントの設立・維持の膨大なコストが足かせになって廃業に追い込まれており，創薬以外の領域では慎重な事業戦略の策定が必要と思慮する．

図4■バイオ産業のプロダクトチェーン・マネタイズの時期

エディットフォース社においては，創薬のビジネスモデルを踏襲することとして開発を進めた結果，創薬候補品の一つで2022年に田辺三菱製薬株式会社と総額200億円のライセンス契約を結ぶことができた．新しい技術でビジネスを展開していく場合は，既存のビジネス慣習に落とし込むことで，価格の決定（プライシング），収益化を容易にすることができると考えている．

また，ベンチャーの事業戦略においては，上述の収益化に並んで，資金調達や資本政策も重要な要素となる．一度の資金調達で約2年分の活動資金を調達するのが一般的である．現状の日本の投資環境では，調達規模は数億円～数十億円規模であるが，米国やEUではその10倍程度の資金を調達できる．我が国においても，政府が様々なベンチャー支援策を打ち出しているところであり，グローバルで戦うための資金調達環境が整備されることを願っている．

資金調達に合わせて，創業者メンバーの持株比率とそれに伴う権利（取締役の選任，会社の売却など）と照らしわせて，株価をコントロールしていく「資本政策」が非常に重要であるが，本件に関しては，起業に関する一般的な参考書によく記載されているので本稿では深く言及しない．

ベンチャーでの研究開発

ベンチャー設立の契機になった筆者らの基盤技術は，PPRモチーフを並び替えて，目的のRNA配列に結合する人工タンパク質を作製する技術である．事業化にあたっては，作製した人工RNA結合タンパク質が様々な条件下で安定して働くところまで開発を進めなくてはいけないことが，論文発表との大きな違いである．論文発表は，研究者が自身で設定した条件下（多くの場合は目的の結果を得るための最適な条件下）でのスナップショットを撮れば良いケースが多いと考える．しかし，当該技術を販売した際には，不特定の使用者が，それぞれの条件下で，開発者が思いもつかなかい用途で利用するケースもあり，その条件下で稼働しないと不良品の扱いを受ける．筆者らは，siRNAの商業化の際に，技術完成度は良品率50％であるが，一つの注文に対して3つのsiRNAを提供する形でスタートされた事例を参考として，2年ほど開発を進めた結果，良品率80％の人工PPRタンパク質作製技術を確立し，商業化に踏み切った⁽⁶⁾6) Y. Yagi, T. Teramoto, S. Kaieda, T. Imai, T. Sasaki, M. Yagi, N. Maekawa & T. Nakamura: Cells, 11, 3529 (2022). https://doi.10.3390/cells11223529．その後，PPRタンパク質に様々な反応を付加するエフェクターを融合し，RNA可視化，翻訳制御⁽⁷⁾7) N. Ping, S. Hara-Kuge, Y. Yagi, T. Kazama & T. Nakamura: Sci. Rep., 14, 251 (2024). https://doi.10.1038/s41598-023-50776-z，スプライシング⁽⁶⁾6) Y. Yagi, T. Teramoto, S. Kaieda, T. Imai, T. Sasaki, M. Yagi, N. Maekawa & T. Nakamura: Cells, 11, 3529 (2022). https://doi.10.3390/cells11223529，RNA塩基置換⁽⁸⁾8) M. Ichinose, M. Kawabata, Y. Akaiwa, Y. Shimajiri, I. Nakamura, T. Tamai, T. Nakamura, Y. Yagi & B. Gutmann: Commun. Biol., 5, 968 (2022). https://doi.10.1038/s42003-022-03927-3，などの技術を開発し，おもに創薬への適用を進めている（図5図5■事業化に向けたPPR技術の開発）．

図5■事業化に向けたPPR技術の開発

当初は大学の研究の延長だろうと思っていたベンチャーの研究開発だが，実際には安全性や頑強性の評価や改良，目的としている製品を商業化するための規制をクリアするための検証データの取得に大きな割合が占めており，大学の研究とは大きな違いがあると認識している．例えば，100個の試作品を作製して，それぞれの動作検証をすることで良品率を算出したりするような場合が多く，ベンチャーでの研究開発には，大学の研究の5倍以上の費用を要する感覚がある．かつ，このような作業は大学の研究者としてはあまりやりたくないステップであるが，技術の社会実装には不可欠な作業であり，そのためのベンチャー設立と認識している．

ベンチャーでのチーム作り

ベンチャーとは会社であり，より良い商品やサービスを提供することで利益をあげることを目的とする．筆者が最初に戸惑ったのは利益をあげる方法，およびその論理構築である．この業務はバイオベンチャーでは「事業開発」と呼ばれ，技術（商品）を収益化につなげる論理構築をおこなう人材が必要である．筆者が専門とする生物学は自然科学であり，究極的には物理現象で説明できる．しかし，利益や商品の値段は社会科学の領域であり，需要や供給のバランスや契約内容，という一見あやふやな定性的な条件で決定される．今となっては，商品の値段も様々な論理構築の上に決定されることを理解しているが，自然科学とは異なる思考回路を要求されるため，大学の研究者は不向きであると感じる．また，会社を運営するにあたっては会社法に則った振る舞いが必要とされるため，「管理業務」に長けた人材が必要である．管理業務は，法務，人事，経理，財務，総務など多岐にわたる．ある程度はアウトソーシングでまかなうことが可能であるが，少なくても一名は会社を取り締まる人材が必要である．また会社のなかで，代表取締役は，研究開発，事業開発，管理，という異なる論理で活動する人々を一つの方向に向かわせるオーケストラの指揮者のような役割が求められると感じた．

筆者は予期せず代表取締役を務めることになり，必要に迫られて色々な勉強や業務に携わってきたが，やはりやる気のある専門家に任せるのが一番と考えて，次期代表取締役候補を常に探していた．様々な人材紹介会社に登録したが，なかなか良い人材には巡り会えず最終的にはヘッドハンティングにより3代目の社長として現在も活躍いただいている小野高氏に会社に加わっていただくことができた．小野氏は東大で博士号を取得した後，すぐにベンチャー（そーせい）で事業開発の業務を行ったのちに，伊藤忠商事系列でベンチャーキャピタル業を行っていた，という変わった経歴の持ち主であるが，そーせい，ソレイジア・ファーマと2社の創薬系ベンチャーで上場を経験しており，エディットフォース社にとっては最適の業務経験の持ち主であった．その後，管理，創薬・薬事の経験を持つ方にも加わっていただき，経営陣も充実したこともあり，筆者は現在顧問として会社に関与する立場に落ち着き，ほっとしているのが正直な感想である．そもそも日本ではバイオベンチャーでの成功体験をもつ経営者候補は少なく，人材探しは非常に苦労したが，根気強く幅広に活動することが必要と考えている．

最後に

いまだエディットフォース社もIPO（株式上場）またはM&A（企業売却）といわれるベンチャーとしての当座の出口には至っておらず，研究開発と事業開発も試行錯誤を繰り返している状況であるが，自分が生きている間に研究成果がビジネスに結びつくかもしれない活動に携われたことは，国費を使って研究を行っている身としては大きな喜びで，かつ様々な考え方をする人たちに出会えたことは得難い経験だと思っており，この経験を生かしたエディットフォース社以外の活動も開始しているところである．

また，ベンチャーでは，研究開発を進めるにはヒト，モノ，カネ，が必要，という当たり前の事ができる．昨今の大学の財務状況が厳しくなっていく中，ベンチャー設立や大学を起点としたエコシステムの形成が大きな課題と捉えられ，筆者が会社を設立した当時よりも，環境が整備されつつあると感じている．本稿を読んでいただいた大学研究者の方も，もし何かの技術シーズが生まれたら，ぜひベンチャービジネスに挑戦してほしいと思う．