キノリン酸の産生に影響を与える酵素

キノリン酸の産生に大きな影響を与える酵素として，炎症時に発現が誘導されトリプトファンをキヌレニン経路へ導く律速酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO），キノリン酸の産生に直接影響する鍵酵素2-アミノ-3-カルボキシムコン酸-6-セミアルデヒド脱炭酸酵素（ACMSD; EC4.1.1.45），キノリン酸の分解に関わる酵素キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（QPRT）がある（図1図1■哺乳類におけるトリプトファン・キヌレニン経路の略図）．この中でACMSDはトリプトファン・キヌレニン経路の重要な分岐点に位置し，興奮毒性を有する神経毒キノリン酸の産生を抑制しており，ACMSDの阻害剤ピラジンアミドをラットに投与すると血中，脳髄液（CSF）中のキノリン酸が有意に増加することが報告されている⁽⁶⁾6) K. Saito, S. Fujigaki, M. P. Heyes, K. Shibata, M. Takemura, H. Fujii, H. Wada, A. Noma & M. Seishima: Am. J. Physiol. Renal Physiol., 279, F565 (2000).．筆者らもACMSD活性と血中キノリン酸濃度の間には有意な負の相関関係があることを見出した⁽⁷⁾7) Y. Egashira, M. Sato, K. Saito & H. Sanada: Int. J. Vitam. Nutr. Res., 77, 142 (2007).．そこで本稿ではキノリン酸の産生に直接関与するACMSDを中心に解説する．

図1■哺乳類におけるトリプトファン・キヌレニン経路の略図

ACMSDはトリプトファンからナイアシンへの変換率に大きくかかわっており栄養学上重要な酵素であるが，ナイアシン欠乏は先進国では起こりにくいため，重要視されなかった．しかし，近年その代謝産物の一部が神経細胞の変性や保護，アポトーシスなど重要な生命現象に関与していることが明らかとなり，ACMSDの働きが肝臓におけるトリプトファンからナイアシンへの転換という単に栄養学上のものだけでなく，脳での役割の可能性が考えられた．実際に大規模なゲノムワイド関連解析では，パーキンソン病の原因遺伝子の1つにACMSDが同定された⁽²⁾2) K. Thirtamara-Rajamani, P. Li, M. L. Escobar Galvis, V. Labrie, P. Brundin & L. Brundin: J. Parkinsons Dis., 7, 577 (2017).．本稿では，ACMSDの生理機能，疾病との関り，脳のミクログリア細胞を炎症誘導した時のACMSDの発現変動，食品成分による調節機構について最近の知見を紹介する．

トリプトファン・NAD代謝におけるACMSDの役割

必須アミノ酸のトリプトファンは，生体内でたんぱく質の合成素材となる一方で神経伝達物質セロトニンや睡眠や覚醒リズムを調節するホルモンであるメラトニンに代謝される．しかし，食事から摂取したトリプトファンの90％以上は律速酵素のトリプトファン2.3ジオキシゲナーゼ（TDO）（炎症がおきた場合はIDO）により，トリプトファン・キヌレニン経路に流入する（図1図1■哺乳類におけるトリプトファン・キヌレニン経路の略図）．ほとんどの哺乳類に存在するトリプトファン・キヌレニン経路は免疫，神経伝達，細胞周期など生命現象に重要なプロセスを調節する代謝産物を産生する．この経路でトリプトファンはいくつかのステップを経て中間体のACMSに代謝され，ACMSD活性が高いとACMSはグルタル酸経路をへてTCAサイクルへ入り，ACMSD活性が低いとACMSは（不安定な構造のため）非酵素的に閉環しキノリン酸となり，数ステップを経てニコチン酸誘導体のNADへと代謝される．ACMSがTCAサイクルに入るか，NAD経路に流入するかはACMSDの活性に大きく支配されているため，ACMSDはトリプトファン・NAD代謝経路の鍵酵素といわれている^{(8, 9)}8) 真田宏夫：ビタミン，61, 549 (1987).9) 福渡　努：日本栄養・食糧学会誌，63, 135 (2010).．ACMSDは主に脳，肝臓，腎臓で発現しており，この酵素の活性は動物種族間で異なり，肝臓の活性においては，ラットの活性に対し，ネコはその32倍，牛5倍，豚4.7倍，マウス3倍，ヒト2倍程度であることが報告されている⁽¹⁰⁾10) M. Ikeda, H. Tsuji, S. Nakamura, A. Ichiyama, Y. Nishizuka & O. Hayaishi: J. Biol. Chem., 240, 1395 (1965).．

ACMSDは食事因子^(11～13)11) Y. Egashira, G. Murotani, A. Tanabe, K. Saito, K. Uehara, A. Morise, M. Sato & H. Sanada: Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids, 1686, 118 (2004).12) A. Tanabe, Y. Egashira, S. Fukuoka, K. Shibata & H. Sanada: J. Nutr., 132, 1153 (2002).13) H. Matsuda, R. T. Gomi, S. Hirai & Y. Egashira: Biosci. Biotechnol. Biochem., 77, 1416 (2013).，ホルモン⁽¹⁴⁾14) 柴田克己：ビタミン，70, 369 (1996).，薬剤，疾病で活性が大きく変動し，それに伴いトリプトファンからナイアシンへの転換率が変動する．変動させる因子の一覧を図2図2■ラットの肝臓ACMSD活性を変動させる因子に示した⁽¹⁵⁾15) 江頭祐嘉合，真田宏夫：日本栄養・食糧学会誌，55, 357 (2002).．腎臓のACMSD活性は栄養成分やホルモンによりあまり変動せず，組織により異なる動きをする．肝臓のACMSDに関しては主にエネルギー代謝調節に関与しているのではないかと思われる．

図2■ラットの肝臓ACMSD活性を変動させる因子

当時遺伝子配列の知られていないACMSDについてアミノ酸配列の情報を得るため筆者の研究グループはこの酵素の完全精製を試みた．早石修の研究グループによるネコ肝臓のACMSD（当時はPicolinic carboxylaseといわれた）の部分精製の報告⁽¹⁰⁾10) M. Ikeda, H. Tsuji, S. Nakamura, A. Ichiyama, Y. Nishizuka & O. Hayaishi: J. Biol. Chem., 240, 1395 (1965).はあったが，完全精製に関する報告はなかった．そこで筆者は活性が高く入手しやすいブタの腎臓を用いた．そして酵素を失活させず安定化させる試薬，塩濃度，緩衝液等の条件を探り，原理の異なる各種分画方法を組み合わせてACMSDの完全精製を試み，成功した⁽¹⁶⁾16) Y. Egashira, H. Kouhashi, T. Ohta & H. Sanada: J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo), 42, 173 (1996).．その後，分子生物学者のFukuoka, Tanabeらとの共同研究により，純度の高い精製したブタ腎臓ACMSDから得られた部分的なアミノ酸配列を利用して，ヒトACMSDをコードするcDNAのクローニングに成功し，他にマウス，ラット，線虫（C.エレガンス）のcDNAのクローニングに成功した^{(17, 18)}17) S. Fukuoka, K. Ishiguro, K. Yanagihara, A. Tanabe, Y. Egashira, H. Sanada & K. Shibata: J. Biol. Chem., 277, 35162 (2002).18) A. Tanabe, Y. Egashira, S. Fukuoka, K. Shibata & H. Sanada: Biochem. J., 361, 567 (2002).．この酵素は種を超えて保存されておりマウスとヒトのオルソログの相同性は85％，C.エレガンスとヒトで45％であった．

神経変性疾患とACMSD

パーキンソン病は，黒質のドパミン神経細胞の障害によって発症する多因子性の神経変性疾患である．ふるえ，動作緩慢，筋固縮，姿勢保持障害を主な運動症状とする病気で，高齢者で多く発症する．これは神経細胞の中にアルファ-シヌクレインというタンパク質が凝集して溜まることが原因として知られている．DNAマイクロアレイ等を用いて，特定の病気や体質の特徴と関連する遺伝的な特徴を見つけ出すために使われる手法にゲノムワイド関連解析がある．いくつかの大規模なゲノムワイド関連解析で，パーキンソン病に関連するいくつかの遺伝子座が発見され，ACMSDがパーキンソンの病態に影響を及ぼす可能性が示唆された^{(19, 20)}19) M. A. Nalls, V. Plagnol, D. G. Hernandez, M. Sharma, U. M. Sheerin, M. Saad, J. Simón-Sánchez, C. Schulte, S. Lesage, S. Sveinbjörnsdóttir et al.: International Parkinson Disease Genomics Consortium: Lancet, 377, 641 (2011).20) X. Liu, R. Cheng, M. Verbitsky, S. Kisselev, A. Browne, H. Mejia-Sanatana, E. D. Louis, L. J. Cote, H. Andrews, C. Waters et al.: BMC Med. Genet., 12, 104 (2011).．さらに，パーキンソン病の家系でACMSDの変異が同定され，典型的なパーキンソン病患者ではACMSD遺伝子のミスセンス変異により酵素の機能が阻害されていることが示され，大規模コホート研究とメタアナリシス研究よりACMSDとパーキンソン病の関連性が示唆された^{(21, 22)}21) C. Tejera-Parrado, S. Jesús, M. T. Periñán, D. Buiza-Rueda, G. Oliva-Ariza, A. D. Adarmes-Gómez, D. Macías-García, P. Gómez-Garre & P. Mir: Neurosci. Lett., 712, 134425 (2019).22) L. Pihlstrøm, G. Axelsson, K. A. Bjørnarå, N. Dizdar, C. Fardell, L. Forsgren, B. Holmberg, J. P. Larsen, J. Linder, H. Nissbrandt et al.: Neurobiol. Aging, 34, 1708 (2013).．パーキンソン病ではC-reactive protein （CRP）など全身の炎症の抑制の重要性が報告されている⁽²³⁾23) C. Li, B. Ke, J. Chen, Y. Xiao, S. Wang, R. Jiang, X. Zheng, J. Lin, J. Huang & H. Shang: Brain Behav. Immun., 117, 447 (2024).．一方，脳内炎症がうつ病や自殺行動に関与していることが示唆されている．自殺傾向のある患者の脳脊髄液（CSF）では炎症性サイトカインとキノリン酸レベルの上昇が報告されている⁽²⁴⁾24) S. Erhardt, C. K. Lim, K. R. Linderholm, S. Janelidze, D. Lindqvist, M. Samuelsson, K. Lundberg, T. T. Postolache, L. Träskman-Bendz, G. J. Guillemin et al.: Neuropsychopharmacology, 38, 743 (2013).．Brundinらは自殺傾向のある患者と健常者の血液，CSFおよびACMSDの一塩基多型（SNP）の遺伝子型を決定し，ACMSDの活性低下によるキノリン酸レベルの上昇が関与した可能性を示唆した⁽²⁵⁾25) L. Brundin, C. M. Sellgren, C. K. Lim, J. Grit, E. Pålsson, M. Landén, M. Samuelsson, K. Lundgren, P. Brundin, D. Fuchs et al.: Transl. Psychiatry, 6, e865 (2016).．

NMDA受容体を標的としたアルツハイマー治療薬

キノリン酸は高濃度でNMDA受容体を過剰に活性化させ興奮毒性を示す．アルツハイマー型認知症の進行を遅らせる治療薬として現在日本で使用されている薬はNMDA受容体の過剰な活性化を防ぐことにより神経細胞障害や記憶障害どの障害などを抑えるNMDA受容体拮抗薬，神経伝達物質であるアセチルコリンの分解を抑えることで症状を改善させるコリンエステラーゼ阻害薬，脳内に蓄積したアミロイド班を除去する抗アミロイド薬等がある．なかでもメマンチン製剤は，NMDA受容体に対し阻害作用を示し，グルタミン酸，キノリン酸などによるNMDA受容体の過剰な活性化を防ぐことにより神経細胞障害，記憶障害などの障害などを抑えると考えられている．

アルツハイマー病ではアミロイドβタンパク質の細胞外蓄積（老人班）や過剰なリン酸化タウタンパク質の細胞内凝集（神経原線維変化）が記憶障害の要因と考えられている．Kimuraらは神経原線維変化前に過剰なリン酸化タウタンパク質の神経細胞内への蓄積がシナプス数を減少させ，記憶障害を引き起こすことを報告した⁽²⁶⁾26) T. Kimura, S. Yamashita, T. Fukuda, J. M. Park, M. Murayama, T. Mizoroki, Y. Yoshiike, N. Sahara & A. Takashima: EMBO J., 26, 5143 (2007).．Rahmanらはヒト胎児由来神経細胞においてキノリン酸がタウタンパク質のリン酸化を用量依存的に増加させることを報告した⁽⁵⁾5) A. Rahman, K. Ting, K. M. Cullen, N. Braidy, B. J. Brew & G. J. Guillemin: PLoS One, 4, e6344 (2009).．

NMDA受容体は脳以外にも胃や腎臓などにも存在するため，キノリン酸の過剰な産生は様々な疾患に関わっている可能性がある⁽³⁾3) 小林謙一：化学と生物，58, 469 (2020).．

ミクログリアの過剰活性化とトリプトファン代謝

トリプトファン代謝を標的とした脳内炎症と神経変性疾患の仮説の概要を図3図3■トリプトファン代謝を標的とした脳内炎症と神経変性疾患の発症に示した（図3図3■トリプトファン代謝を標的とした脳内炎症と神経変性疾患の発症）．脳や脊髄といった中枢神経において，ヒトではグリア細胞（ミクログリア，オリゴデンドロサイト，アストロサイト）がニューロンの10倍以上存在するといわれている．その中でミクログリアは，マクロファージ様作用を有し，中枢神経系における主要な免疫細胞である．免疫刺激により標的部位まで移動してアメーバ型へ変化し，サイトカイン，ケモカイン，フリーラジカル等を放出する．そして，アポトーシス誘導，貪食能により脳内の老廃物を除去し，細胞周囲の環境を整え，神経の保護，免疫応答など重要な役割を担っている．しかし，過度な炎症によりミクログリアが過剰に活性化すると神経変性疾患，神経発達障害などの病態に関与している可能性が多くの論文で示されている．Katoらはミクログリアの過剰活性化が脳内炎症を誘導し，ニューロン障害，シナプス消去，神経新生抑制などによりうつ病などの精神疾患などの病態に関与していると報告している⁽²⁷⁾27) T. A. Kato, Y. Yamauchi, H. Horikawa, A. Monji, Y. Mizoguchi, Y. Seki, K. Hayakawa, H. Utsumi & S. Kanba: Curr. Med. Chem., 20, 331 (2013).．ACMSDはミクログリアやミクログリオーマで発現しており，実際に筆者はミクログリア細胞（MG-6）をLPSで炎症刺激するとACMSDの発現がLPS無刺激時の1/14まで低下することを見出した．過剰に活性化されたミクログリアではトリプトファンはキヌレニン経路ヘ流入し，活性化ミクログリア周辺ではキノリン酸が多量に産生されることが予想される（残念ながらこれが測定できる高感度の測定法は現在開発されていない）．うつ病とキノリン酸の関係に関しても多くの論文があり，ミクログリア由来のキノリン酸がうつ病のバイオマーカーになるという報告もある⁽²⁸⁾28) F. Verdonk, A. C. Petit, P. Abdel-Ahad, F. Vinckier, G. Jouvion, P. de Maricourt, G. F. De Medeiros, A. Danckaert, J. Van Steenwinckel, M. Blatzer et al.: Brain Behav. Immun., 81, 361 (2019).．

図3■トリプトファン代謝を標的とした脳内炎症と神経変性疾患の発症

LPSにより炎症誘導したミクログリア細胞におけるACMSDの抑制と食品成分による保護作用とメカニズム

ミクログリア細胞ではないがYamamotoらはIDOの発現を抑制する食品成分について検討した．単球-マクロファージ系細胞株であるTHP-1細胞（ヒト由来）をLPSで刺激しIDOを誘導し，食品成分によるIDOの発現を調べた．その結果，茶の成分であるエピガロカテキンガレート，ウコンに含まれるクルクミン，セロリやピーマンなどに含まれるルテオリン，ミョウガに含まれるガラナールがLPSによるIDOの発現を抑制することを報告した⁽²⁹⁾29) R. Yamamoto, Y. Yamamoto, S. Imai, R. Fukutomi, Y. Ozawa, M. Abe, Y. Matuo & K. Saito: PLoS One, 9, e88789 (2014).．

筆者の研究グループはミクログリア細胞を用いて米，小麦，トウモロコシなどイネ科に多く含まれるポリフェノールの一種フェルラ酸のIDOへの影響を検討した．LPSで炎症誘導したミクログリア細胞にフェルラ酸を添加すると，フェルラ酸はNF-κB経路およびP38MAPK経路のリン酸化の阻害を介してIDOの発現を抑制することを示した⁽³⁰⁾30) M. Koshiguchi, H. Komazaki, S. Hirai & Y. Egashira: Biosci. Biotechnol. Biochem., 81, 966 (2017).．

アピゲニンはフラボノイドの一種でセロリ，パセリ，紫蘇，キンカン，ペパーミントなど様々な植物性食品に含まれる．パセリには215 mg/100 g，キンカンには21 mg/100 g，セロリには19 mg/100 gのアピゲニンが含まれている．アピゲニンは抗酸化作用，抗炎症作用，抗がん作用，抗うつ作用が報告されている⁽³¹⁾31) K. S. Allemailem, A. Almatroudi, H. O. A. Alharbi, N. AlSuhaymi, M. H. Alsugoor, F. M. Aldakheel, A. A. Khan & A. H. Rahmani: Biomedicines, 12, 1353 (2024).．

筆者は脳内炎症時においてACMSDの活性を高め，NMDA受容体のアゴニストであるキノリン酸の産生を制御することにより神経細胞の変性を抑制するという仮説を立てた．そして血液脳関門を通過でき抗炎症作用のある食品成分アピゲニンのACMSDへの影響とメカニズムを検討するため，LPSで炎症を誘導したミクログリア細胞を用いて実験した．その結果，アピゲニンはLPSで炎症誘導されたミクログリア細胞において炎症シグナルの抑制を介し，IDOを抑制しACMSDを活性化させた．脳炎症時におけるアピゲニンの作用を図4図4■脳炎症時における植物フラボノイド・アピゲニンの作用にまとめた．まず，ミクログリア細胞MG6（マウス由来）にLPSを添加するとIDOの発現が無添加群に比し，5.5倍に上昇し，一方ACMSDは1/14まで低下し（いずれも有意差有），活性化したミクログリア細胞からのキノリン酸産生の促進が推定された．しかし，興味深いことに生理的濃度のアピゲニン（0～20 µM）をLPSと同時に添加すると，用量依存的にIDOの低下およびACMSDの上昇がみられ，LPS無添加群の正常値レベルまで回復した．その作用機序としてアピゲニンのNFκB経路とMAPK経路のリン酸化の阻害を明らかにした⁽³²⁾32) D. Kurniati, S. Hirai & Y. Egashira: Heliyon, 9, e12743 (2022).．IDOはJNK/p38 MAPKおよびNF-κBシグナルにより，プロモーター領域に結合するc-JunまたはNF-κBを介して発現が誘導されることが報告されている⁽³³⁾33) H. Fujigaki, K. Saito, S. Fujigaki, M. Takemura, K. Sudo, H. Ishiguro & M. Seishima: J. Biochem., 139, 655 (2006).．アピゲニンはこの経路を阻害しIDOを低下させたと思われる．一方，ACMSDは転写因子hepatocyte nuclear factor 4-alpha （HNF4α）と転写コアクチべーターperoxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha （PGC1-α）に正に制御され^{(34, 35)}34) M. Koshiguchi, S. Hirai & Y. Egashira: Amino Acids, 50, 1769 (2018).35) M. Shin, I. Kim, Y. Inoue, S. Kimura & F. Gonzalez: Mol. Pharmacol., 70, 1281 (2006).，HNF4αの転写活性は，炎症シグナルであるErk/MAPK，JNK/MAPK，NFκB経路の活性化により阻害される⁽³⁶⁾36) B. Veto, D. Bojcsuk, C. Bacquet, J. Kiss, S. Sipeki, L. Martin, L. Buday, B. L. Balint & T. Aranyi: PLoS One, 12, 1 (2017).．また，NFκB経路の活性化が抑制されるとPGC1αの発現が増加することが報告⁽³⁷⁾37) W. A. Barroso, V. J. Victorino, I. C. Jeremias, R. C. Petroni, S. K. K. Ariga, T. A. Salles, D. F. Barbeiro, T. M. de Lima & H. P. de Souza: Eur. J. Nutr., 57, 1891 (2018).されていることから，アピゲニンの作用はこれらの転写因子を介してACMSDの発現を増加させキノリン酸の産生を抑制する可能性が考えられた．筆者の研究グループはフラボノイドの一種で玉ねぎや緑茶に含まれ血液脳関門を通過するケルセチンを，LPSと同時にミクログリアに添加した実験を行ったところ，ほぼ同様の結果が得られた．必須アミノ酸のヒスチジンも同様の結果が得られたが，NADの前駆体であり寿命との関係で注目されているニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）はLPS処理したミクログリア細胞から分泌される一酸化窒素（NO）やTNFを有意に抑制し抗炎症作用は示したが，トリプトファン代謝酵素IDOやACMSDの発現には影響を与えなかった（投稿準備中）．炎症抑制作用の比較から，抑制効果のより高いものがトリプトファン代謝に作用すると思われる．

図4■脳炎症時における植物フラボノイド・アピゲニンの作用

アピゲニンやケルセチンは経口投与により血液脳関門を通過し脳へ移行することが報告されている⁽³⁸⁾38) 寺尾純二：日本栄養・食糧学会誌，68, 3 (2015).．マウスにLPSを腹腔内投与すると脳内に炎症を誘発しうつ病動物モデルとなることが知られており，病態モデルとしてよく使用される．筆者らは，マウスにLPSを腹腔内投与しアピゲニンを経口ゾンデで投与する実験を行ったところ，LPSの投与により脳の海馬，線条体，小脳においてIDO，ACMSDの発現が変動し，アピゲニンの経口投与によりこれらのトリプトファン代謝酵素が正常値に回復することを確認した．また他の動物実験においてアピゲニンやケルセチンは抗うつ作用を示すことが報告されており脳内においても炎症シグナルを抑制する．これらのフラボノイドの抗うつ作用のメカニズムの一因にトリプトファンのキヌレニン経路への流入の低下による脳内セロトニン経路への流入によるセロトニンの増加，脳内キノリン酸の減少が関与したのかもしれない．

アピゲニンの消化吸収と代謝

アピゲニンやケルセチンなどのフラボノイドは食品中に配糖体の形で存在することが多い．摂取後，配糖体の一部は消化管で糖が外れたアグリコンとなり，主に肝臓，小腸でグルクロン酸などで抱合され不活性型となり血液中を循環し，排泄される．炎症部位では，炎症刺激によりマクロファージ細胞が活性化されるとマクロファージ細胞内のβグルクロニダーゼが細胞外に溶出され，抱合を受けたケルセチンなどのフラボノイドが脱抱合され，疎水性のアグリコンになり，マクロファージ細胞に作用して抗炎症作用を発揮することが寺尾により報告されている⁽³⁸⁾38) 寺尾純二：日本栄養・食糧学会誌，68, 3 (2015).．マクロファージ様細胞であるミクログリアでも同様のことが起こるのかは明らかではないが，これらのフラボノイドが経口投与により脳内に移行することは確認されている．

発酵性食物繊維の脳内炎症抑制の可能性

筆者は動物実験において食物繊維の脳内炎症への影響について検討した．高脂肪食を長期間マウスに与えると海馬のTNFαなど炎症性サイトカインやIDOが上昇すること，およびある種の発酵性食物繊維を一緒に混餌投与すると海馬でそれらの発現が減少することを見出した（投稿準備中）．末梢から中枢神経系への炎症反応への伝播に血液脳関門の関与が考えられ，老化や炎症，疾病によりこれらのバリア機能が低下あるいは破綻すると末梢の炎症シグナルが中枢神経系に伝播し，脳内炎症を引き起こすことが考えられた．発酵性食物繊維の摂取により多く産生される腸内発酵産物の短鎖脂肪酸の中でも酪酸，プロピオン酸には血液脳関門や血液脳髄液関門のタイトジャンクションのバリア機能を高めるという報告がある⁽³⁹⁾39) J. Xie, A. Bruggeman, C. De Nolf, C. Vandendriessche, G. Van Imschoot, E. Van Wonterghem, L. Vereecke & R. E. Vandenbroucke: EMBO J., 42, e111515 (2023).．さらに，酪酸には抗炎症作用が報告されている．発酵性食物繊維摂取による腸内での短鎖脂肪酸の増加による腸管から血中へのLPS流入を防御するバリア機能の増強，炎症抑制，および血液脳関門や血液脳髄液関門のバリア機能の保護により，脳内への過剰な炎症シグナルの侵入を抑制し，海馬のTNFαやIDOが低下した可能性が考えられた．IDOやACMSDは，ある種の炎症性サイトカインで遺伝子発現が正または負に制御されるため，発酵性食物繊維の摂取による酪酸，プロピオン酸の上記のメカニズムによって脳内への炎症シグナル伝達が減少したことにより，神経毒キノリン酸産生に大きく影響するこれらトリプトファン代謝鍵酵素の誘導が抑えられたと考えられた．

おわりに

今回，ACMSDとキノリン酸に焦点を当てた研究を紹介したが，トリプトファン・キヌレニン経路の代謝産物キヌレン酸はNMDAレセプターのアンタゴニストとしての作用を示し，キノリン酸のNMDAレセプターのアゴニスト作用による興奮毒性に拮抗する神経保護作用を示すことが知られている⁽⁴⁰⁾40) 福渡　努：ビタミン，96, 391 (2022).．そのため，キノリン酸とキヌレン酸の代謝バランスに着目した研究もなされている⁽⁴¹⁾41) H. Fujigaki, A. Mouri, Y. Yamamoto, T. Nabeshima & K. Saito: Neurochem. Int., 125, 1 (2019).．また，キノリン酸研究において，血液，脳髄液，各組織中のキノリン酸量の測定は可能であるが，脳内における活性化されたミクログリア周辺の微量なキノリン酸の分布が解析できる感度の高い測定法があれば神経変性のしくみに関する研究に寄与できる．今後の開発がまたれる．

今回紹介したACMSDはキノリン酸の産生に直接影響を与えることからいくつかの潜在的な疾病の治療のターゲットとなる可能性を秘めている．また，ACMSDは肝臓においては栄養成分やホルモンにより活性が変動し，NADの産生にも影響を与えることからサーチュインの活性化や老化・寿命にも関与している可能性もあり，まだ解明されていない機能や調節機構を明らかにすることにより，食を介した疾病予防効果が期待できる．