本稿の第1回および第2回で，最近技術の進展が著しい合成生物学に対し，国際的な規制を求める途上国からの要求が高まってきていること，そしてこれに応じる形で生物多様性条約（CBD）の締約国会議（COP）で地球レベルでの生物多様性に影響を与える恐れのある技術として，COPの新しい議題に取り上げるかどうかの議論がスタートしたことを報告した．今回は，現状日本を含めた各国がこの合成生物学に対して，どのような規制を設定し，そのリスク管理に対処しているのかを報告する．

日本における遺伝子組換え技術（GMT）の法体系

日本は，2003年に制定された通称「カルタヘナ法」⁽¹⁾1) 「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律」（平成15年6月18日法律第97号，http://www.maff.go.jp/j/syouan/nouan/carta/about/index.html.でGMTのすべての規制を行っている．すなわち合成生物学の基本技術が従来のGMTの延長線上にある場合は，カルタヘナ法による規制で十分であると考えられている．さらに日本では，GMTを利用した対象産物の種類ごとに，農林水産省，経済産業省，厚生労働省，財務省（国税庁），環境省および文部科学省（研究開発段階）の6省が共同で規制およびその管理を実施しているために，各対象物に応じた，カルタヘナ法以外の法律や規制が存在する（図1図1■各省庁が管轄するGMTに関する国内の関連法の一覧表）．たとえば，医薬品であれば厚労省が管轄する，新薬を認可するための法律である薬事法が，植物の栽培などでは，農水省が管轄する種苗法などがこれに当たる．

図1■各省庁が管轄するGMTに関する国内の関連法の一覧表

合成生物学という言葉は，2008年以前では日本であまりなじみがなく，主に分子生物学あるいはシステム生物学という領域の中での研究が進められていた．しかし2008年以降大学や公的研究機関を中心に合成生物学という言葉がよく使用されるようになった．2008年には，国内唯一の合成生物学の学会である「細胞を創る」研究会が結成され，現在も同研究会の活動を通じて国内での合成生物学の普及と発展に努めている⁽²⁾2) 「細胞を創る」研究会：http://www.jscsr.org/．

日本には，欧米，中国と違い，長いDNA（オリゴ核酸）を安価に合成・供給できる企業がなく，欧米のようにターゲットとなる遺伝子の配列を網羅的に全合成して，何万点にも及ぶ候補遺伝子配列をスクリーニングして新しい合成代謝経路を作るという研究の報告もまだ限られている．現在CBDで議論となっている複数の遺伝子の増幅を一括に行うような研究報告も少ない．また複雑なGMT由来の生物や生産物から生じる生物多様性やヒトへの健康被害の懸念も，GMTすべてが閉鎖系の設備を用いた生産のため，ほとんど影響がないと考えられている．このため，日本での合成生物学の規制は，現状カルタヘナ法による規制で十分に対応可能であると考えられる．

ゲノム編集技術の登場

最近，ゲノム編集技術などの新しいGMTの登場によって，カルタヘナ法（国際的ルールは「カルタヘナ議定書」）ではリスク評価が難しい実例報告が増加してきている．その一つは，米国デュポン・パイオニア社が開発したF1種子を効率的に生産するためのSPT（Seed Production Technology）と呼ばれる技術で，トウモロコシ（例：DP-32138-1）ではすでに実用化されており，日本でも2013年に遺伝子組換え食品の対象外として認定された⁽³⁾3) 薬事・食品衛生審議会食品衛生分科会新開発食品調査部会(2013)（http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002tccm-att/2r9852000002tck7.pdf#search=‘DP321381’）「食品として利用される作物の３世代前に、GMTを用いているものの、その後の栽培用の種子（F1世代）及び食品として利用される作物（F2世代）には組換えDNAは含まれないとされている．．．．当該食品は，食品衛生法上の規格基準に基づく安全性審査の対象である「遺伝子組換え食品」には該当しないと結論した．」．SPT技術では，「稔性遺伝子」，「花粉不活化遺伝子」，「蛍光タンパク質遺伝子」の3つの遺伝子が染色体上の1カ所に導入された劣性不稔性変異遺伝子をホモにもつ不稔系統との交配を通じて遺伝子改変を行うが，その第一世代から後代への交配を通じて，導入した遺伝子が除かれた系統を選別することにより，SPT導入遺伝子を含まない雄性不稔雌親種子を安定的に生産（非導入の遺伝学的精度は99.999%よりも高い確率）することが可能となった．その技術によって生み出されたトウモロコシは，遺伝子組換え植物（GMO）には当たらないと日本でも結論づけられたのである．

生物では，遺伝子（DNA）に生じた損傷の周辺配列と相同なDNA塩基配列を鋳型とした相同組換えによる遺伝子修復能力があることが報告されている．また，非相同末端結合を行ってDNAに起こった損傷を修復する能力も報告されている．これらの能力を利用したいくつかのゲノム編集技術が最近人為的に利用されるようになってきている．その編集技術により，ゲノム遺伝子上の任意の部位を標的にした人為的な変異や欠損の導入，あるいは新規の組換え遺伝子の導入後に，遺伝子組換え用に使用された外部導入遺伝子部分を完全に除去することも可能となった．そのため，これらの技術を活用して遺伝子を変化させた生物は，自然界でも起こる遺伝子の変化と全く区別できない．また育種家が自ら報告しない限りわからないゲノム編集（新規遺伝子配列の導入など）の技術の一時的な利用も含まれる．このため上記のような手法で作製された改変植物の場合，生産物の安全性評価などをプロダクトベースで実施するカルタヘナ法では，GMOと判断することは難しい．

このゲノム編集技術が合成生物学に活用されて生み出された製品の例はまだ顕在化していないが，今後このゲノム編集技術の潜在能力を考えると，特に植物や動物での合成生物学分野への応用例が出てくると予想される．そして，GMOを大量に輸入し，消費しているわれわれ日本人は，今後この議論に深くかかわっていく必要がある．植物以外では，動物のゲノム編集技術が，ショウジョウバエ，ゼブラフィッシュ，ラットなどで報告されている．またゲノム編集技術を活用して，ヒトの病気の治療を実施するためのベンチャー企業（Intellia Therapeutics, Inc.⁽⁴⁾4) Intellia Therapeutics, Inc.: http://intelliatx.com/：とEditas Medicine, Inc.⁽⁵⁾5) Editas Medicine, Inc.: http://editasmedicine.com/：ともに米国マサチューセッツ州ケンブリッジ，CRISPR Therapeutics⁽⁶⁾6) CRISPR Therapeutics: http://crisprtx.com/overview/：スイス）もいくつか設立された．今後は，この技術の便益とリスクを十分理解したうえで，安全性の高いゲノム編集技術の研究開発が各国で進み，それに伴って，その技術の実施基準となる国際標準が定められていくものと考える．

各国での合成生物学の規制状況

合成生物学は，新しく顕在化した分野であるが，その技術手法がこれまでのGMTとほぼ同じであるため，現状ではどの国・地域（米国を除く）においても，従来のカルタヘナ議定書に基づくGMTに対する諸規制が適用されている（表1表1■合成生物学の安全性と環境リスクの規制範囲の現状分析⁽⁷⁾参照）．

表1■合成生物学の安全性と環境リスクの規制範囲の現状分析⁽⁷⁾
リスク	国際的	米国	欧州連合
遺伝子の移動	カルタヘナ議定書	EPAとAPHIS	*指令2001/18/EC
変異，進化および増殖		EPA	*指令2001/18/EC
生態系および他種への影響	カルタヘナ議定書	EPAとAPHIS	*指令2001/18/EC
生物多様性への影響	生物多様性条約カルタヘナ議定書		*指令2001/18/EC
摂取のリスク		EPA（植物に含まれる農薬のみ）	^#規則1829/2003
実験従事者へのリスク		NIHガイドライン	指令2009/41/EC 指令2000/54/EC
実験株の偶発的な拡散		NIHガイドライン	*指令2009/41/EC
APHIS: 農務省動植物検疫局；EPA: 環境保護庁；NIH: 国立衛生研究所*欧州における指令（Directive）とは，加盟国に対してある目的を達成することを求める拘束力のない取り決め．^# 欧州における規制（Regulation）とは，それ自体が執行力をもち，各国内で別途立法手続きを必要としない．(SynbercとiGEM Verision 9.1（2012）の表を一部改変後に日本語訳をバイオインダストリー協会で実施．）

米国での合成生物学の規制状況

米国は，カルタヘナ議定書を採択しておらず，GMTを規制する法律自体が存在しない．もっぱら国立衛生研究所（NIH）ガイドラインが，GMTを用いた研究開発を実施するための指標として活用されている．そして合成生物学に対する米国のアプローチは，既存の法律下での他の規制と同様に，製造プロセスではなく製品（プロダクト）そのものの性質に重点を置くことを基本としている．その結果，合成生物学から生じる製品の評価も，現在6つの異なる法律（TSCA，FIFRA，RCRA，CERCLA，ESAおよびFDCA）下で⁽⁸⁾8) 米国の遺伝子組換え技術の規制法の正式名（TSCA: Toxic Substances Control Act, FIFRA: Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act, RCRA: the Resource Conservation and Recovery Act; CERCLA: the Comprehensive Environmental Response, Compensation, and Liability Act, ESA: the Endangered Species ActおよびFDCA: Federal Food, Drug, and Cosmetic Act），行政を執行している異なる3つの米国政府機関（環境保護庁（EPA），農務省（USDA），食品医薬品安全局（FDA））によって別々に取り扱われている⁽⁹⁾9) 米国の省庁の正式名（EPA: Environmental Protection Agency, USDA; US Department of Agriculture, FDA: Food and Drug Administration）．このため規制のシステムは個々の製品の種類によって，断片化され，相互性もなく，全く異なる基準となっている．つまり米国では，GMTにかかわる研究開発およびその事業化が国によって網羅的に規制管理されているわけではない．このため，各法律の狭間で管理できていない事例も生じている．

最近，合成生物学の登場で，NIHガイドラインのGMTの定義も，合成DNAを用いた実験に適応するように，2009年9月から2013年11月までの間に数回改訂された⁽¹⁰⁾10) NIHガイドライン：http://osp.od.nih.gov/office-biotechnology-activities/biosafety/nih-guidelines．その結果，現ガイドラインは，「組換えあるいは合成核酸分子を含む研究に関するガイドライン“The NIH Guidelines for Research Involving Recombinant or Synthetic Nucleic Acid Molecules”」という名称に変更され，これまでの「組換えDNA」の定義である「1）自然界のDNAあるいは合成DNAを，生細胞で複製可能なDNA分子に導入して，生細胞の外で構築した分子」に新たに，「2）化学的，その他の手法で合成した，あるいは増幅した核酸分子で，化学的あるいは他の方法で修飾した核酸分子，たとえば合成核酸分子，が自然発生の核酸分子と塩基対を構成できる分子を含む，3）上記の1），2）の複製物から生じた分子」という文言が追加された．なお，本ガイドラインはいくつかの免除規定があり，たとえばⅰ）生体内で発現しない合成遺伝子DNA断片，ⅱ）重大なリスクを健康や環境に及ぼさないもの，などがその免除の対象に挙げられる．

商業利用面では，主にEPAの有害物質規制法（TSCA: Toxic Substances Control Act）によって合成生物学の産物は規制されている．TSCA自体は，危険化学物質の生産，使用および廃棄を規制するために定められた法律だが，もともとほかの法規がカバーできない隙間を埋めるための「ギャップ法規（Gap Filler）」としての意図で制定された法規であるため，そのカバーされる範囲は広い．ただし，TSCAの対象はあくまでも遺伝子組換え微生物（GMM）にとどまる．2012年にEPAは，合成遺伝子を含むGMMも属間微生物（分類学上違った属の間での遺伝子材料の授受）とみなすと発表した．このためTSCAが合成生物学による各種の研究開発や生産にかかわる最も重要な法律であると言っても過言ではない．

TSCAにはその目的に応じて，2つの申請方法があり，「商業目的」でGMMを製造，輸入または加工しようとする場合は微生物商業活動通知書（MCAN: Microbial Commercial Activity Notice）を，またGMMの意図的放出を含む具体的試験が計画されている場合には有毒物質規制法実験排出申請書（TERA: TSCA Environmental Release Application）のいずれかの申請が求められている⁽¹¹⁾11) 米国環境省の遺伝子組換え実験の規制の種類（MCAN: Microbial Commercial Activity Notice微生物商業利用通知書，TERA: TSCA Environmental Release Application, 実験的意図的放出申請書）．新しい技術である合成生物学やゲノム編集という技術の登場で，商業産物の規制の範囲が拡大したため，TSCA改定の話も米国では出ているようだが，まだ実施はされていない．

欧州での合成生物学の規制状況

欧州も米国と同様に，合成生物学それ自体を特に対象とする規制は存在しない．

一般的には合成生物学から生み出された生産物は，遺伝子組換え生物体（欧州ではこれを総称して“GMO”と呼ぶ）を取り扱う指令および規制の対象となっている．また欧州連合における環境法は，生命科学イノベーションの適用性評価をベースとして，予防措置の原則（precautionary approach）を採用している．この原則では，“ある物質が環境へ導入される場合に科学データを基にその環境リスク評価を完全に実施できない場合には、事前に関連機関はその拡散を阻止すべきである”という前提が基本となり，試験実施前に予防的措置を講じることが義務づけられている．このような非常に厳格な欧州連合の諸規則は，GMOおよび食品の潜在的危険性に関する保守的な考えをもつ欧州の市民の不安から生じたものであると言える．また規制の施行や指令の実行および決定は，関連国内法が適用される各国の行政機構によって施行される．それゆえ，違反に対する制裁は各国によって個別に決定され，国内の法制度内で罰せられる．このため制裁内容や，その罰則の実施方法は国によって異なる．欧州でのGMMの取り扱いには以下の2つの指令と2つの規則があり，合成生物学にもこれらの指令や規則を当てはめているのが現状である．

・指令90/219/EEC⁽¹²⁾12) 欧州委員会の閉鎖系での遺伝子組み換え技術の規制（指令90/219/ECC）：http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_1990_219/dir_1990_219_en.pdf（改定2009/41/EC）　GMMの閉鎖系での使用に関する規制
・指令2001/18/EC⁽¹³⁾13) 欧州委員会の開放系での遺伝子組換え技術の規制（指令2001/18/ECC）：http://www.biosafety.be/GB/Dir.Eur.GB/Del.Rel./2001_18/2001_18_TC.html　GMMの開放系での使用に関する規制
・規則1829/2003⁽¹⁴⁾14) 欧州委員会の遺伝子組換え食品・飼料に関する規制（規則1829/2003）：http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/en/consleg/2003/R/02003R18 29-20070112－en.pdf　遺伝子組換え食品・飼料に関する規制
・規則1830/2003⁽¹⁵⁾15) 欧州委員会のGMOのトレーサビリティと表示に関する規制（規則1830/2003）：http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003 : 268 : 0024 : 028:EN:PDF　GMOのトレーサビリティと表示に関する規制

GMMとは，欧州委員会の定義では，「交配や自然の組換えなど自然界で偶然に起こるものとは異なる遺伝情報（物質）の変化をもつ“微生物”」のことである．本指令では，閉鎖系でのGMT，GMMへの遺伝子産物の導入および細胞融合技術などをカバーしている．遺伝子組換え（GM）試験を実施する場合，事前に各国の医薬局に設置された所轄官庁に実施を通知する義務がある．またGM食品・飼料の規制は，欧州食品安全機関（European Food Safety Authority; EFSA）がGMOを含むあるいはGMOからなる食品や飼料の評価の実施を担当している．ただし，GM飼料を摂取した動物が製造した製品（ミルクや卵，肉など）は評価の対象外である．最後に，GMO製品のラベル表示とトレーサビリティの要件に関しては米国の規制よりも厳格である傾向があり，各国の裁量に委ねられる指令ではなく，欧州連合加盟国に拘束力をもつ規則として定められている．

現在，欧州委員会では，GMMに関する指令や規制が制定されてから随分時間が経っているので，改定を計画中という話が出ているようだが，その詳細はまだ明らかではない．

ニュージーランド（NZ）での新しい規制の考え方

NZでは，環境安全性のリスク評価に関して環境保護庁（EPA）が所管しており，「危険物質・新生物法（Hazardous Substance and New Organism Act 1996）」やその関連する規則でGMTや新しい育種技術（NBT）に対する規制を所管している．そんな中ゲノム編集技術（ZFN-1およびTALEN）で作出した樹木（マツ）のGMO規制上の位置づけを巡って，政府と環境NGOとの間で裁判が行われ，最終的に2014年5月20日にNZの高等裁判所は，最近登場した新規の技術の場合は，十分な知見と経験の蓄積がなされていないため，政府が言うようなGMO規制外という判断は適切ではないと結論づけた⁽¹⁶⁾16) Environmental Protection Authority (NZ): “Determination of whether or not any organism in a new organism under section 26 of the Hazardous Substances and New Organisms (HSNO Act 1996),” on April 19, 2013.．この判決を受けて，NZ政府は，ゲノム編集にかかわる新しい規制あるいはガイドラインの作成に着手したようである．

この判決の意義は，これまでの規制上の判断の対象が“プロダクト”か“プロセス”なのかという議論だけではなく，十分な知見と経験の蓄積がない新しい技術に対しては，別途規制を定めるべきという新しい判断を裁判所が下した点が注目される．一方，合成生物学に関しては，これまでのGMTの延長線上の技術であり，その意味においてはゲノム編集とは異なり40年以上の十分な知見と経験の蓄積がある．今後，合成生物学によって生産された“プロダクト”に対する同国での取り扱いがどのようになるのかについても注目してみたい．

まとめ

CBDの会合を通じて，アジア・アフリカなどの途上国や欧州の一部の国から，合成生物学に対する新しい国際的に拘束力のある規制を望む声が出ている．その理由としては，ⅰ）カルタヘナ議定書が採択されてからすでに15年が経過し，その間に科学技術が進んでカルタヘナ議定書では対処できない事例が出てきていること，ⅱ）その実態が不明確な合成生物学に対する不安が増していることなどが挙げられる．欧米もその動きに対応して，現行法の内容の改定を検討したり，NIHガイドラインのように新たな定義を加えて現行法がより広い対象・技術までをもカバーできるように対処している．しかし，合成生物学の場合，これまで使用されていなかった新しい核酸塩基や遺伝子パーツが登場しているため，現行の法律だけでは対処できない技術領域も出てくることが予想される．このような状況のなかで，CBDの次回の締約国会議であるCOP13（2016年12月開催予定）に向けて，合成生物学の定義や生物多様性に与える影響について2015年4月から科学的な専門家を加えた国際的な議論がスタートしている．その議論の中身については，本シリーズの最終稿に詳しく記載する予定である．