“フレンチパラドックス”の謎に迫る赤ワインポリフェノール

われわれのポリフェノールサイエンスのスタートはその高い抗酸化作用に注目することから始まった．酸化ストレスは，さまざまな疾患の引き金となり，また老化とも深い関係があるとされている．健康で若々しいからだを維持するためには体内の抗酸化システムを最適に制御することが重要であると考え，われわれが扱っている酒類・食品原料に含まれるポリフェノールの抗酸化作用を種々のin vitroやin vivoの実験を駆使して測定していった．そして，それぞれの商品コンセプト・機能に応じたポリフェノールを選択してはヒトでの効果を確認し，魅力ある商品開発へと展開していったのである（図1図1■挑戦の歴史をつなぐポリフェノール研究）．

図1■挑戦の歴史をつなぐポリフェノール研究

そうしたなか，われわれのポリフェノールサイエンスが脚光を浴びるようになったきっかけは，国立健康・栄養研究所との共同研究の成果として，“フレンチパラドックス”の謎に迫る赤ワインポリフェノールの動脈硬化予防のメカニズムを実験的に示したことによる．この後，国内市場で赤ワインブームが巻き起こることとなる．LDLの酸化が動脈硬化発症のリスクに相関することが知られていたが，赤ワインポリフェノールにそのLDLの酸化を抑制する効果があることが明らかとなった⁽¹⁾1) K. Kondo, A. Matsumoto, H. Kurata, H. Tanahashi, H. Koda, T. Amachi & H. Itakura: Lancet, 344, 1152 (1994). ．その後の実験で，心臓に栄養を送り込む冠状動脈に対する血流改善効果が赤ワインのみに認められ，赤ワイン由来のポリフェノールを含まないウォッカや白ワインではそのような効果がないことが示された⁽²⁾2) K. Shimada, H. Watanabe, K. Hosoda, K. Takeuchi & J. Yoshikawa: Lancet, 354, 1002 (1999).．さらに，ここで取得した研究開発の技術が，地中海式ダイエットに特徴的なオリーブポリフェノールの研究へと結びついていく．いわゆる地中海式ダイエットのピラミッドは，全9層の食物グループから構成され，毎日，週あるいは月に数回食べるべき食品が順に積み上げられていて，健康長寿との相関についての疫学研究も報告されている．その中にはワインの適正摂取も示されているが，われわれはヒドロキシチロソールおよびその誘導体を主成分とするオリーブ果実由来のポリフェノールを含んだ食品に血管のしなやかさを維持し，酸化ストレスからからだを守る働きがあることをヒト試験で確認している⁽³⁾3) 小南　優，安武瑤子，小野佳子，坂野克久，海老原淑子，柴田浩志：薬理と治療，43, 1181 (2015).．

ウーロン茶ポリフェノールからトクホ“伊右衛門　特茶”の開発へ

ポリフェノール研究に関して，その抗酸化作用に加えて，われわれが特に注目をしていたのが酵素に対する作用である．発酵プロセスの過程で働く酵素を長年研究してきたわれわれにとって，ポリフェノールの酵素に対する相互作用は健康機能を考えるうえでもう一つの興味の対象であった．当時，医薬部門で酵素阻害剤の開発が行われていたこともあって，ポリフェノールの酵素阻害作用に関する研究が抗酸化作用の研究と並行して進められていた．

ポリフェノールの酵素阻害作用に関する初期の研究で大きな成果を上げたのが，ウーロン茶ポリフェノールに関する研究である．ウーロン茶は16世紀明の時代に皇帝の健康を守るための究極のお茶として宮廷に献上された．緑茶も紅茶もウーロン茶も元をたどれば同じ茶葉（学名：Camellia sinensis）を原料としているが，ウーロン茶の場合は半発酵というその特徴的な製造プロセスにより，茶葉に含まれる低分子のカテキン類が複雑な化学反応を起こして重合し，ウーロン茶特有のウーロン茶重合ポリフェノール（OTPP）を生成する（図2図2■ウーロン茶重合ポリフェノールの構造）．OTPPについては何百種類以上もの化合物群から構成されているのでその全容をまだ解明しきれていないが，長年にわたってOTPPの構造を決定しようと機器分析の精度を高め，研究力を磨いてきたことが，今日の食品成分の構造解析や体内動態研究の基盤をなしていることをここで付記しておきたい．

図2■ウーロン茶重合ポリフェノールの構造

ところで，1990年当時の日本では歯の健康として虫歯が大きな問題となっていた．緑茶のカテキンに虫歯菌（Streptococcus mutans）が産生するGTase（グルコシルトランスフェラーゼラーゼ）を抑制する作用があるという報告がなされたことで，OTPPの性質を把握していたわれわれはすぐにOTPPのGTase阻害活性を調べてみることにした．予想どおり，OTPPはカテキンよりも強くGTase活性を阻害し，虫歯菌のプラーク生成を抑制して抗う蝕作用があることが示された．ヒトで効果も確認され，何とその効果は市販のウーロン茶レベルのOTPP量で十分であることもわかってきた⁽⁴⁾4) 大嶋　隆，浜田茂幸：日本歯科評論，622, 179 (1994).．その研究成果はすぐに大手ガムメーカーの目に止まることとなり，板ガムへの配合が決定された．振り返ってみれば，ここで稼いだお金を後述するセサミンやそのほかの機能性素材の研究開発に投資し，基礎研究所が自律自走の研究活動に邁進できたことが，その後の事業創造にとって幸運をもたらす大きな原動力であったと言える．

このようにOTPPは，当初抗う蝕素材として開発・応用されてきたが，その研究成果は，酵素阻害という類似性をもって生活習慣病予防としての脂肪吸収抑制作用，抗肥満効果へと受け継がれ，「黒烏龍茶OTPP」というトクホ商品として具現化する．“Slim & Beauty”をコンセプトにサントリーの主力ブランドとなった「サントリー烏龍茶」であるが，烏龍茶は健康に良い，烏龍茶は脂を流すと何となく語り継がれてきた神話を何とかわれわれの手で科学的に説明したいという願いは常にもち続けていた．したがって，抗う蝕作用のメカニズムが解明され，一方で，肥満の原因としての過剰な脂肪の摂取における生体内でのメカニズムを研究していくなかで，OTPPが脂肪の体内への吸収にかかわる最初のステップであるリパーゼによる中性脂肪の分解にも影響を与えるのではないかという仮説が浮かび上がってきた．食事由来の中性脂肪は，膵リパーゼで一旦分解されなければ腸から吸収されることはない．そして，予想どおりOTPPは消化管での脂肪の分解にかかわる膵リパーゼの活性を阻害し，その結果として過剰な脂肪が体内に吸収されることなく体外へ排泄されることがヒトで実証され，さらにその継続摂取により体脂肪が低減することも確認することができた⁽⁵⁾5) 前川敏宏，寺本貴則，中村淳一，北川義徳，柴田浩志，土田　隆：薬理と治療，39, 889 (2011).．

「黒烏龍茶OTPP」は，そのメカニズムからしても食事とともに摂取することが最も効果的であることがわかっているが，消費者視点で考えると，いつ飲んでも効果的で，すでに体についてしまった脂肪を減らしたいという別のニーズも存在する．われわれは「黒烏龍茶OTPP」を発売したとほぼ同時に次なるトクホ商品のターゲットをこのニーズに絞り込んだ．ここでもわれわれは頑なまでにポリフェノールと酵素の相互作用にこだわって研究をフォーカスしていった．ここで新たに研究の対象としたポリフェノールが，玉ねぎなどの野菜やリンゴなどの果実に多く含まれ，ポリフェノールのなかでも日本人が多く摂取していてなじみの深いケルセチン配糖体である．脂肪細胞を用いた実験から，ケルセチン配糖体が生体内に吸収され，代謝されたケルセチンやその代謝物がホルモン感受性の脂肪分解酵素であるリパーゼの活性を促進することで，脂肪細胞に溜まった脂肪が分解されることを発見し，「バラ，バラ，バラ」というあのキャッチコピーの科学的な裏づけを示すことができた．順調に進展したかのように思えるケルセチン配糖体を関与成分とするトクホ飲料の開発ではあるが，実際には何と7年以上もの年月を費やしている．申請当初は機能性飲料としての開発を進めていたが，ブランド力を生かした伊右衛門ブランドでの開発に方向を転換し，何度となく予備試験を繰り返しながら，結果としてヒトでの長期有効性試験も3本実施することとなった⁽⁶⁾6) 江川　香，吉村麻紀子，神崎範之，中村淳一，北川義徳，柴田浩志，福原育男：薬理と治療，40, 495 (2012).．この間，トクホの制度も改変され，申請時の所轄官庁は厚生労働省であったが許認可を受けたのは消費者庁からと，まさにトクホの時代の流れを感じさせる開発事例となった．そして，市場環境の変化に応じた柔軟な軌道修正と研究開発者の諦めない執念が実った「伊右衛門　特茶」は，これまでのトクホ市場に例をみない大ヒットとなっている．

自然のちから—胡麻に含まれるセサミンとの出会い—

和食が世界文化遺産に登録され，その健康長寿への寄与が科学的にも検証されようとしているが，サントリーでは，健康食品の開発当初から，自然のちから，食の文化に焦点を当てた研究を手がけてきた．自社の発酵技術を活用し，微生物で高度不飽和脂肪酸（PUFA）を安価に大量に製造しようと企画した“夢のあぶら”プロジェクトは，ベビーミルクや高齢者の脳機能維持に必要なアラキドン酸（ARA）を糸状菌のMortierella alpinaで製造することに端を発しているが，その研究過程で，ARAの生産性を高めるべく栄養源となるリノール酸を多く含んだ胡麻油を培地に添加したところ，逆にARAの産生が低下し，生合成的にはその前段階に位置するジホモ-γ-リノレン酸（DGLA）が菌体内に多量に蓄積するという現象に直面した．実験の目的は達しなかったものの，この予期せぬ現象に興味をもったわれわれは，京都大学との共同研究を進める中で，胡麻種子中にごく僅かしか含まれていないリグナン類の主成分である“セサミン”という物質が，DGLAからARAへの変換に関与する⊿5不飽和化酵素の働きを特異的に阻害することを突き止めた（図3図3■セサミンの発見）．この偶然とも言える胡麻“セサミン”との遭遇が，今の健康食品事業のルーツである．このとき，“なぜだろう？”という疑問と，それを解明しようという探究心がなければわれわれと“セサミン”との出会いはなく，健康食品市場に出て行くことすらなかったかもしれない．感性を意識的に高めておくことが，大きな発明・発見につながることをわれわれは身をもって知ることになった．

図3■セサミンの発見

胡麻は，中国の『神農本草経』に不老長寿の秘薬として，また，日本最古の医学書『医心方』にも薬効に関する記述がある．“セサミン”と出会ったわれわれは，まさにこれを自然からの贈り物と感謝し，その生理機能の発見に向けて研究を加速させていく．そして，伝承的な胡麻の健康効能の本質を“セサミン”で説明できると確信し，多くの研究者との共同研究を積み重ねてきた結果，今では生体内抗酸化作用に加えて，抗疲労効果や睡眠改善効果，美肌に結びつく効果があることなどを明らかにすることができた^{(7, 8)}7) 小野佳子：細胞，46, 45 (2014).8) D. Takemoto, Y. Yasutake, N. Tomimori, Y. Ono, H. Shibata & J. Hayashi: Glob. J. Health Sci., 7, 1 (2015).．“セサミン”の研究史はまさにサントリーのポリフェノールサイエンスの結晶である．

夢かなう—世界初“青いバラ”の誕生—

サントリーのポリフェノールサイエンスが世界的に注目を集めた出来事として，青いバラの開発がある⁽⁹⁾9) 勝元幸久，田中良和：化学と生物，43, 122 (2005).．花を愛でることで“心”が癒され，健やかな人生を歩んでもらいたい．そんな想いではじめた花事業への挑戦．青いバラの開発は，当時の基礎研究所におけるフラッグシップテーマとして，所員の研究者魂を駆り立てるに十分な高い目標であった．バラには青色色素（デルフィニジン）を合成する酵素遺伝子がない．デルフィニジンは，構造的にアントシアニジンに分類されるポリフェノールの一つである（図4図4■バラの花色素合成の経路）．われわれは，原料の品種改良や酵母の育種，醸造技術などのコア技術から発展させた遺伝子操作技術をバラの花色変換に応用することを決めた．オーストラリアのベンチャー企業Calgene Pacific社（後にFlorigene社となる）との共同研究や幾多の試練を積み重ね，最終的にはパンジー（Viola spp.）からデルフィニジンを合成するため必要な酵素（フラボノイド3′,5′-水酸化酵素）の遺伝子を取り出し，これをバラの花弁で発現させることにより，デルフィニジンが蓄積した青い色の花を咲かせることに成功し，2002年，不可能の代名詞であり，憧れの的であった世界初の青いバラがついに誕生した（2009年，Suntory Blue Rose Applause発売，花言葉は「夢かなう」）．Blue Roseは英語の辞書では，「不可能，できない相談」と紹介されており，まさに「夢かなう」の花言葉，Applause（喝采）の商品名は，これまでの苦労が報われた研究成果にふさわしいネーミングではないだろうか．

図4■バラの花色素合成の経路

花色素ポリフェノール研究の進化—新たな事業への旅立ち—

青いバラの成功で一躍脚光を浴びた花色変換技術であるが，実はこれより先，1995年には，前述のFlorigene社がペチュニアのフラボノイド3′,5′-水酸化酵素の遺伝子を発現させ，デルフィニジン含量がほぼ100％の青色カーネーション（ムーンダスト：花言葉は「永遠の幸福」）の開発に成功している．国内でも1997年の秋に販売され，母の日や結婚式などで広く使われるようになった．一方，この花色変換技術で培った花色素ポリフェノール研究に関する最近の話題として，アントシアニジン類の花色素ポリフェノール（デルフィニジン，ペラルゴンジニン）にヘアサイクルに影響を与えるサイトカインの産生を促進する作用があることが明らかとなり，女性用育毛剤の開発へとつながっている．すなわち，毛乳頭細胞を用いた実験により，デルフィニジンにヘアサイクルの成長期延長に関与するVEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）産生促進作用が，ペラルゴニジンにはヘアサイクルの成長期移行に関与するFGF-7（Fibroblast Growth Factor 7）産生促進作用が確認されている⁽¹⁰⁾10) 岡田亜砂子：FRAGRANCE J., 44, 29 (2016).．ヘアサイクル上の休止期の長期化は女性に特徴的であり，今回の実験結果は，薄毛に悩む女性にとっての福音になることが期待される．ポリフェノールにさまざまな機能があることを覗き見た一例であり，改めてポリフェノール研究の奥深さを感じることとなった．

未来価値の創造に向けて

以上，サントリーにおけるこれまでのポリフェノールサイエンスへの挑戦と研究の歴史について紹介してきた．メーカーとしての企業は研究によって生まれた発見・発明（インベンション）を新たな市場を創造する商品開発やビジネスモデル（イノベーション）に変換してこそその存在価値がある．そして，その過程においては研究者の感性，異分野技術の融合，消費者インサイトを分析する洞察力が大きく影響する．日々新たな探究，日々新たな創造．われわれ企業の研究者には高い志と情熱，最後まで諦めない執着心が求められる．超高齢社会を迎えるわが国は，今まさにその社会環境や消費者の行動様式が大きく変わろうとしている．消費者にとっての価値を考え尽くすこと，そして，食の文化・伝統を科学し，“やってみなはれ”精神を爆発させ，新たな需要と感動を提供して未来価値を創造していくこと，世界一信頼され，尊敬される企業になることが，サントリーグループに課せられた永遠の使命だと考えている．2015年5月，われわれはジャパニーズウイスキー発祥の地，山崎に隣接する研究センター（大阪府三島郡島本町）での40年以上にも及ぶ長い歴史に終止符を打ち，けいはんな学研都市（京都府相楽郡精華町）に建設した新研究拠点Suntory World Research Centerでサントリーの研究開発史上に新たな1ページを刻んだ．これからも“夢”大きく，自由闊達にオープンイノベーションを活性化させ，その成果を世界に向けて発信していきたい．