セミナー室 / 広がるオートファジーの世界

2. 哺乳類マクロオートファジーの基礎と病態

Vol.52 No.5 Page. 321 - 327 (published date : 2014年5月1日)
上野 隆1
  1. 順天堂大学大学院医学研究科

概要原稿

リソソームを発見したde Duveが，細胞外の異物やホルモンなどのリガンドをエンドサイトーシス経路で取り込んでリソソームで分解する機構をヘテロファジー（heterophagy），自己の細胞質成分をオートファゴソームに取り込んで分解する機構をオートファジー（auto­phagy）と呼んでからちょうど50年を経た．その後オートファジーには，マクロオートファジー，ミクロオートファジー，シャペロン経由オートファジーの3つが知られるようになったが，ここでは哺乳類のマクロオートファジー（以下オートファジー）を取り上げる．識別しやすい外来基質の分解を扱うヘテロファジーに比べ，オートファジーは分解する側もされる側も同じ細胞質に由来することで解析が難しく，ラットの肝臓やイヌの膵臓を使った地道な解析によって，“栄養飢餓で亢進する非選択的大規模自己分解系”という特性が徐々に明らかにされてきた．しかし，50年の歴史の中で本格的な研究が行われるようになったのはここ10年間ほどである．トランスジェニックマウスやノックアウトマウスを使った研究に負うところが大きい．ここでは，この10年間の膨大な成果を見据えながら，まずオートファゴソーム形成の機構について整理して述べ，次にノックアウトマウスから得られた哺乳動物組織オートファジーの新しい役割を解説し，最後にオートファジーと疾患について論じたい．なお，ヘテロファジーで取り込まれた細菌がオートファジーで分解されるゼノファジー（xenophagy）という機構が知られている．このトピックについてはこのシリーズ本稿の後に詳述される．

リファレンス

  1. 1) N. Hosokawa, T. Hara, T. Kaizuka, C. Kishi, A. Takamura, Y. Miura, S. Iemura, T. Natsume, K. Takehana, N. Yamada et al. : Mol. Biol. Cell, 20, 1981 (2009).
  2. 2) 吉森　保：“哺乳類におけるオートファジー関連因子”，水島　昇，吉森　保編“オートファジー：生命を支える自己分解システム”，化学同人，2012, pp. 48–66.
  3. 3) M. Hayashi-Nishino, N. Fujita, T. Noda, A. Yamaguchi, T. Yoshimori & A. Yamamoto : Nat. Cell Biol., 11, 1433 (2009).
  4. 4) M. Hamasaki, N. Furuta, A. Matsuda, A. Nezu, A. Yamamoto, N. Fujita, H. Oomori, T. Noda, T. Haraguchi, Y. Hiraoka et al. : Nature, 495, 389(2013).
  5. 5) E. L. Axe, S. A. Walker, M. Manifava, P. Chandra, H. L. Roderick, A. Habermann, G. Griffiths & N. T. Ktistakis : J. Cell Biol., 182, 685 (2008).
  6. 6) E. Itakura, C. Kishi-Itakura & N. Mizushima : Cell, 151, 1256 (2012).
  7. 7) N. Mizushima, A. Yamamoto, M. Matsui, T. Yoshimori & Y. Ohsumi : Mol. Biol. Cell, 15, 1101 (2004).
  8. 8) A. Kuma, M. Hatano, M. Matsui, A. Yamamoto, H. Nakaya, T. Yoshimori, Y Ohsumi, T. Tokuhisa & N. Mizushima : Nature, 432, 1032 (2004).
  9. 9) 水島　昇：“オートファジー：生命を支える自己分解システム”，水島　昇，吉森　保編，化学同人，2012, pp. 100–117.
  10. 10) M. Komatsu, S. Waguri, T. Ueno, J. Iwata, S. Murata, I. Tanida, J. Ezaki, N. Mizushima, Y. Ohsumi, Y. Uchiyama et al. : J Cell Biol., 169, 425 (2005).
  11. 11) M. Komatsu, S. Waguri, T. Chiba, S. Murata, J. Iwata, I. Tanida, T. Ueno, M. Koike, Y. Uchiyama, E. Kominami et al. : Nature, 441, 880 (2006).
  12. 12) T. Hara, K. Nakamura, M. Matsui, A. Yamamoto, Y. Nakahara, R. Suzuki-Migishima, M. Yokoyama, K. Mishima, I. Saito, H. Okano et al. : Nature, 441, 885 (2006).
  13. 13) M. Komatsu, S. Waguri, K. Koike, Y. S. Sou, T. Ueno, T. Hara, N. Mizushima, J. Iwata, J. Ezaki, S. Murata et al. : Cell, 131, 1149 (2007).
  14. 14) Y. Ichimura, T. Kumanomidou, Y. S. Sou, T. Mizushima, J. Ezaki, T. Ueno, E. Kominami, T. Yamane, K. Tanaka & M. Komatsu : J. Biol. Chem., 283, 22847 (2008).
  15. 15) J. Iwata, J. Ezaki, M. Komatsu, S. Yokota, T. Ueno, I Tanida, T. Chiba, K. Tanaka & E. Kominami : J. Biol. Chem., 281, 4035 (2006).
  16. 16) P. K. Kim, D. W. Hailey, R. T. Mullen & J. Lippincott-Schwartz : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 20567 (2008).
  17. 17) D. Narendra, A. Tanaka, D. F. Suen & R. J. Youle : J. Cell Biol., 183, 795 (2008).
  18. 18) S. M. Jin, M. Lazarou, C. Wang, L. A. Kane, D. P. Narendra & R. J. Youle : J. Cell. Biol., 191, 933 (2010).
  19. 19) M. Komatsu, H. Kurokawa, S. Waguri, K. Taguchi, A. Kobayashi, Y. Ichimura, Y. S. Sou, I. Ueno, A. Sakamoto, K. I. Tong et al. : Nat. Cell Biol., 12, 213 (2010).
  20. 20) Y. Ichimura, S. Waguri, Y. S. Sou, S. Kageyama, J. Hasegawa, R. Ishimura, T. Saito, Y. Yang, T. Kouno, T. Fukutomi et al. : Mol. Cell, 51, 618 (2013).
  21. 21) M. W. Wooten, T. Geetha, M. L. Seibenhener, J. R. Babu, M. T. Diaz-Meco & J. Moscat : J. Biol. Chem., 280, 35625 (2005).
  22. 22) E. Masiero, L. Agatea, C. Mammucari, B. Blaauw, E. Loro, M. Komatsu, D. Metzger, C. Reggiani, S. Schiaffino & M. Sandri : Cell Metab., 10, 507 (2009).
  23. 23) P. N. Quy, A. Kuma, P. Pierre & N. Mizushima : J. Biol. Chem., 288, 1125 (2013).
  24. 24) S. Tsukamoto, A. Kuma, M. Murakami, C. Kishi, A. Yamamoto & N. Mizushima : Science, 321, 117 (2008).
  25. 25) J. Ezaki, N. Matsumoto, M. Takeda-Ezaki, M. Komatsu, K. Takahashi, Y. Hiraoka, H. Taka, T. Fujimura, K. Takehana, M. Yoshida et al. : Autophagy, 7, 727 (2011).
  26. 26) R. Singh, S. Kaushik, Y. Wang, Y. Xiang, I. Novak, M. Komatsu, K. Tanaka, A. M. Cuervo & M. J. Czaja : Nature, 458, 1131 (2009).
  27. 27) M. Shibata, K. Yoshimura, H. Tamura, T. Ueno, T. Nishimura, T. Inoue, M. Sasaki, M. Koike, H. Arai, E. Kominami et al. : Biochem. Biophys. Res. Commun., 393, 274 (2010).
  28. 28) 小松雅明：“オートファジー：生命を支える自己分解システム”，水島　昇，吉森　保編，化学同人，2012, pp. 174–184.
  29. 29) A. Takamura, M. Komatsu, T. Hara, A. Sakamoto, C. Kishi, S. Waguri, Y. Eishi, O. Hino, K. Tanaka & N. Mizushima : Genes Dev., 25, 795 (2011).
  30. 30) Y. Inami, S. Waguri, A. Sakamoto, T. Kouno, K. Nakada, O. Hino, S. Watanabe, J. Ando, M. Iwadate, M. Yamamoto et al. : J. Cell. Biol., 193, 275 (2011).


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