特集

スタチンの作用の基礎研究（回想録）

Vol.56 No.3 Page. 143 - 151 (published date : 2018年2月20日)
金子 勲1
  1. 理化学研究所情報基盤センター

概要原稿

Compactin (ML-236B)は，青かびの一種，Penicillium citrinum Pen-51の代謝産物からコレステロール合成阻害物質として単離されたHMG-CoA reductaseの競合的阻害物質である．培養細胞系に添加すると，ステロール合成を強く阻害したが，脂肪酸合成を阻害せず，また，DNA合成，RNA合成，タンパク質合成を全く阻害しなかった．しかし，高濃度で長時間培養すると，細胞内に充分コレステロールが存在するにもかかわらず細胞増殖は停止した．この増殖停止はメバロン酸によりブロックされたので，コレステロール以外にステロール合成系（バイパス経路を含む）の何らかの産物が細胞に必須であると推定された．既存のクロフィブレート系薬剤はCompactinと異なり，無細胞系ではHMG-CoA reductase活性を全く阻害しないが，培養細胞系に添加すると，分解系を亢進させHMG-CoA reductase酵素量を低下させた．Compactinはラットでは良い結果は得られなかったが，イヌ，サルでは，劇的にコレステロール値を低下させた．世界初の臨床試験でも優れた治療効果が得られていたが，動物の長期毒性実験の結果で中止になった．しかし，compactinの代謝産物pravastatin（メバロチン）の開発を成功させ，上市に至った．現在では，類縁物質の7種のスタチンが心筋梗塞予防薬として世界中で使用されている．

リファレンス

  1. 1) J. L. Goldstein & M. S. Brawn: Annu. Rev. Biochem., 46, 897 (1977).
  2. 2) M. S. Brawn & J. L. Goldstein: Science, 191, 150 (1976).
  3. 3) A. Endo, M. Kuroda & Y. Tsujita: Antibiotics, 9, 1346 (1976).
  4. 4) A. Endo, M. Kuroda & K. Tanzawa: FEBS Lett., 72, 323 (1976).
  5. 5) I. Kaneko, D. T. Fearon & K. F. Austen: J. Immunol., 124, 1194 (1980).
  6. 6) A. Endo, T. Tsujita & K. Tanzawa: Eur. J. Biochem., 77, 31 (1977).
  7. 7) I. Kaneko, Y. Hazama-Shimada & A. Endo: Eur. J. Biochem., 87, 313 (1978).
  8. 8) I. Kaneko, Y. Y. Hazama-Shimada & A. Endo: Biochem. Biophys. Res. Commun., 76, 1207 (1977).
  9. 9) J. J. Bell, T. E. Sargeant & J. A. Watoson: J. Biol. Chem., 251, 1745 (1976).
  10. 10) M. S. Brown, J. R. Faust, J. L. Goldstein, I. Kaneko & A. Endo: J. Biol. Chem., 253, 1121 (1978).
  11. 11) A. Endo, Y. Tsujuta, M. Kuroda & K. Tanzawa: Biochim. Biophys. Acta, 575, 266 (1979).
  12. 12) Y. Tsujita, M. Kuroda, K. Tanzawa, N. Kitano & A. Endo: Atherosclerosis, 32, 307 (1979).
  13. 13) M. Kuroda, Y. Tsujuta, K. Tanzawa & A. Endo: Lipids, 14, 585 (1979).
  14. 14) A. Yamamoto, H. Sudo & A. Endo: Atherosclerosis, 35, 259 (1980).
  15. 15) H. Mabuchi, T. Haba, R. Tatami, S. Miyamoto, Y. Sakai, T. Wakasugi, A. Watanabe, J. Koizumi & R. Takeda: N. Engl. J. Med., 305, 478 (1981).
  16. 16) Outline of CS-500: (ML-236B). Conference on the clinical trials phase II of CS-500(ML-236B). Sankyo Co., Tokyo. August 22, 1979 and testimonies of researchers and physicians involved in the development of compactin.
  17. 17) Y. Tsujuta, M. Kuroda, Y. Shimada, K. Tanzawa, M. Arai, I. Kaneko, M. Tanaka, H. Masuda, C. Tarumi, Y. Watanabe et al.: Biochim. Biophys. Acta, 877, 50 (1986).
  18. 18) A. Endo: Nat. Prod. Commun., 12, 1153 (2017).


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